Un puissant antiviral pour combattre le COVID-19

Une demande de soutien financier pour les recherches du Dr Nir London

Résumé
La récente et rapide épidémie d’une souche puissante du coronavirus, connue sous le nom de SRAS-CoV2 (la cause du COVID-19), touche des centaines de milliers de personnes et a déjà entraîné des milliers de décès. Alors que le système de santé a du mal à faire face et se bat pour mettre en place des pratiques de triage des patients, nous avons besoin d’un nouveau paradigme de découverte de médicaments pour combattre cette pandémie.

Des scientifiques de l’Institut Weizmann des Sciences collaborent avec des chercheurs de l’Université d’Oxford, du Memorial Sloan Kettering Center et de PostEra (une entreprise de biotechnologie basée en Californie) et de nombreux autres centres de recherche à travers le monde afin de développer une nouvelle approche basée sur l’intelligence artificielle et le tri à haut débit dans le but de créer de petites molécules ciblant une protéine clef du SRAS-CoV2 qui pourraient stopper et neutraliser ce virus. En intensifiant suffisamment ces recherches, on devrait pouvoir obtenir un médicament anti-COVID-19 en quelques semaines seulement.


Présentation du projet
Ce projet médical est aussi ambitieux et en apparence risqué que le premier pas sur la Lune. Mais grâce aux nombreux facteurs qui peuvent accélérer le processus – en particulier une plateforme unique de criblage à haut débit de molécules spécifiques mise au point et fonctionnelle à l’Institut Weizmann, il est solidement ancré dans la réalité et répond à un besoin urgent.


Bloquer définitivement une protéine essentielle du SARS-CoV-2 pour l’inactiver
Comme ses prédécesseurs, les virus du SARS apparu en 2003 et celui du MERS, comme les coronavirus responsables d’épidémies chez les animaux, comme de nombreux autres virus et en particulier le VIH responsable du SIDA, le SARS-CoV-2 contient une protéine essentielle pour qu’il puisse devenir infectieux. C’est une « protéase » : une enzyme qui coupe une autre protéine du virus en un point très précis pour la rendre fonctionnelle. Sans l’activité de ces protéases spécifiques, les virus soit ne sont pas infectieux, soit même dans certain cas ne peuvent même pas se structurer. Compte tenu de leur spécificité et du fait qu’aucune protéine des cellules humaines ne leur ressemble vraiment, ces protéases sont une cible de choix pour des antiviraux non ou peu toxiques. Ainsi, un grand nombre des médicaments qui ont permis de juguler la pandémie de SIDA sont des inhibiteurs de la protéase du VIH.

Certains des inhibiteurs de protéase du VIH ont été repérés par les chercheurs chinois comme traitements possibles contre le COVID-19. Ils sont actuellement en cours d’essais cliniques aux Etats-Unis et en Europe mais, conçus pour se lier à la protéase du VIH, ils ne sont certainement pas parfaitement adaptés au SARS-CoV-2.

Le projet auquel participe le Professeur London de l’Institut Weizmann vise à concevoir et sélectionner très rapidement des inhibiteurs se fixant très solidement et spécifiquement à la protéase majeure du SARS-CoV-2 afin de produire à un médicament efficace contre ce virus.


Une collaboration internationale mise en place
A l’Institut Weizmann, le Professeur Nir London, du Département de Chimie Organique, collabore activement depuis trois ans avec le Professeur Frank van Delft de l’Université d’Oxford. Ensemble, ils ont réussi à trouver de puissants inhibiteurs de diverses protéines. Ces molécules se fixent sur leur protéine cible par une liaison covalente, la plus forte des liaisons chimiques connues, ce qui rend l’inhibition pratiquement définitive. Il y a un mois environ, ils ont décidé de centrer leurs efforts sur la protéase majeure du SARS-CoV-2 et de rechercher des inhibiteurs covalents de cette protéase. Ces deux équipes avaient en effet toute l’expertise requise pour identifier très rapidement de tels inhibiteurs qui pourraient servir de point de départ à la conception et la synthèse de futurs médicaments.

Mais avant de devenir un médicament à usage humain, de telles molécules doivent subir un long processus d’optimisation pour les rendre stables, non toxiques, actives sur la protéase du virus mais inactive sur les protéines humaines, faciles à synthétiser et peu coûteuses. Ce processus d’optimisation prend beaucoup de temps car il est  itératif : à partir de la molécule de départ, on imagine une modification chimique qui pourrait l’améliorer ; on synthétise la molécule modifiée ; on teste son activité sur l’enzyme en tube à essai ; si elle n’agit pas mieux, on revient au point de départ et on recommence avec une autre modification ; si elle agit mieux que la molécule de départ, on imagine une deuxième modification, et on procède à un second cycle de synthèse-test-décision. Et cela jusqu’à ce qu’on arrive à l’inhibiteur le plus puissant. Une fois optimisée l’efficacité, on procèdera de même, par essais-erreurs, pour optimiser les caractéristiques de spécificité, de solubilité, de stabilité, … Comment faire pour réduire au maximum le temps mis à concevoir, synthétiser et tester les centaines de milliers de combinaisons de modifications possibles ? Comment trouver aussi vite que possible la voie directe vers une bonne solution ?

C’est ce formidable défi que Nir London et Frank van Delft ont entrepris de relever en lançant un ambitieux projet de collaboration multicentrique faisant appel aux bonnes volontés et aux compétences de scientifiques du monde entier, experts dans toutes les disciplines concernées. Le but de ce réseau d’experts est double : d’une part, mobiliser autour du projet les meilleurs outils informatiques disponibles pour modéliser les molécules optimisées et choisir les meilleures voies de synthèse chimique de ces molécules, et d’autre part engager suffisamment d’équipes de chimistes et de biologistes pour essayer simultanément, en parallèle, toutes les voies possibles sans avoir à passer par les itérations d’essais-erreurs.

C’est le seul moyen qui semble actuellement capable de parvenir très rapidement à la mise au point de nouveaux médicaments pour traiter le COVID-19.

 

Un projet lancé sur des bases solides : la conception et le tri rapide automatisé d’inhibiteurs, une spécialité du Professeur London
Cela n’est pas qu’un projet sur le papier : Nir London et son équipe sont des experts dans la découverte d’inhibiteurs formant des liaisons covalentes. Ils ont mis au point une plateforme originale de criblage à haut débit (identification rapide de « bonnes » molécules parmi un très grand nombre de candidats) de peptides électrophiles inhibiteurs qu’ils ont déjà utilisée avec succès dans d’autres projets. Au cours des dernières semaines, ils ont utilisé leur plateforme pour sélectionner des inhibiteurs covalents de la protéase du SARS-CoV-2 en utilisant la protéase fournie par Frank van Delft. Ils ont pu identifier 30 molécules inhibitrices se fixant de manière covalente, très solide, à la protéase. Suite à cela, grâce à sa connaissance de la structure cristalline de la protéase, l’équipe de l’Université d’Oxford a pu montrer comment ces composés se lient au site actif de la protéase. L’équipe de recherche internationale a ainsi identifié 30 candidats potentiels pouvant servir de points de départ prometteurs pour créer un médicament contre le COVID-19.

 

Mettre le turbo pour produire des antiviraux
Pour permettre une optimisation rapide de ces 30 inhibiteurs, les Professeurs Nir London et Frank van Delft ont communiqué à la communauté scientifique internationale les structures des inhibiteurs qu’ils ont identifiés et lancé, auprès des chimistes et des experts en intelligence artificielle du monde entier, un appel au crowdsourcing en ligne pour demander aux chimistes médicaux et aux experts en machine learning de concevoir de meilleures molécules basées sur ces inhibiteurs. Cette recherche d’un médicament sera ensuite distribuée et parallélisée. Quand des candidats médicaments prometteurs auront été identifiés, les organismes de recherche sous contrat seront là pour synthétiser et tester la sécurité de chaque composé. Ces composés seront simultanément expédiés aux chercheurs de différents laboratoires autour du monde – dont l’Institut Weizmann des Sciences – afin de tester leur activité contre la protéase du COVID-19. Les composés prometteurs seront ensuite testés sur des virus isolés puis distribuées à travers le monde pour être testés d’abord sur des modèles animaux, puis sur des patients.

Suite à l’appel qu’ils ont lancé, de nombreuses institutions publiques ou privées se sont déjà engagées dans cette collaboration. Une société de biotechnologie basée en Californie, PostEra, utilisera son programme très performant d’intelligence artificielle pour définir la série de réactions chimiques la plus efficace (en termes de vitesse et de coût) pour chacune des étapes d’optimisation. Le Memorial Sloane Kettering Center de New York a offert de réaliser la modélisation de la liaison entre les inhibiteurs et la protéase. La société ukrainienne Enamine a proposé de réaliser à prix coûtant la synthèse de nouvelles molécules. Plusieurs institutions en Angleterre, aux Etats-Unis, en Allemagne se sont proposées pour tester les molécules en tubes à essais ou in vivo. Et bien sûr l’Institut Weizmann continuera d’être impliqué dans le projet.

Les partenaires déjà engagés dans le projet

L’immense masse de calculs requis par les algorithmes de modélisation des interactions inhibiteur-protéase, d’optimisation des molécules, d’optimisation des voies de synthèse dépasse largement les capacités des ordinateurs des institutions impliquées dans cette collaboration. Les initiateurs du projet ont donc lancé sur internet un appel demandant que chacun mette son ordinateur en réseau pour créer un « super ordinateur ». Cet appel a soulevé l’enthousiasme du public si bien que le super ordinateur actuellement disponible pour le projet est le plus puissant jamais réalisé. 

Tous les chercheurs et les institutions de rattachement impliqués dans ce projet ont décidé de communiquer librement tous leurs résultats afin d’éviter toute bureaucratie, considérant qu’on ne doit pas perdre de temps à protéger la propriété intellectuelle lorsqu’on est en face d’une si grave crise d’envergure mondiale. Mais la poursuite des travaux de chacun des laboratoires qui ont initié ce projet ainsi que la mise en place et le financement du réseau multicentrique international envisagé ne pourront se faire sans un investissement financier massif.

 

Un leadership exceptionnel
Le Professeur Nir London est né en 1982. Après avoir fait son service militaire dans les services de renseignements, il a fait ses études supérieures à l’Université Hébraïque de Jérusalem où il a obtenu ses diplômes de Bachelor en 2006 avec la mention magna cum laude, de Master en sciences en 2007, et de doctorat en 2011. Son mémoire de Master et sa thèse de doctorat portaient déjà sur la modélisation et la manipulation des interactions protéines-peptides. De 2012 à 2015, il a bénéficié d’une prestigieuse bourse postdoctorale de l’EMBO (Organisation Européenne de Biologie Moléculaire pour travailler à l’Université de Californie à San Francisco à la mise au point d’une plateforme de découverte de sondes moléculaires covalentes. 

En 2015, il a rejoint l’Institut Weizmann où il est Professeur assistant au sein du Département de Chimie Organique. Il a reçu le Prix Chorev décerné par la Société Israélienne de Chimie, le Prix de la Fondation Internationale Dimitis Chorafas en 2011 et le Prix Postdoctoral du programme « Percée en Recherche Biomédicale ». Il est membre de la « Biophysical Society » américaine, membre du comité de lecture de plusieurs revues scientifiques prestigieuses, auteur d’une trentaine d’articles, revues, et chapitres d’ouvrages spécialisés.

Le Dr London est reconnu à l’échelle mondiale comme l’un des meilleurs experts en ingénierie des complexes covalents protéines-peptides.


Besoins financiers
L’Institut Weizmann des Sciences sollicite d’urgence un don philanthropique de 10 millions de dollars pour financer sa part du programme multinational et permettre d’avancer très vite dans l’identification et l’optimisation d’un médicament antiviral ciblé sur le COVID-19 qui pourra ensuite être testé et finalement produit et distribué. Avec cette pandémie de COVID-19 qui submerge le monde entier, l’immense service potentiel rendu à l’humanité par ce don généreux ne saurait être sous-estimé.

A propos de l’Institut Weizmann des Sciences
L’Institut Weizmann des Sciences à Rehovot, Israël, est l’un des meilleurs instituts au monde de recherche pluridisciplinaire. Reconnu pour son exploration diversifiée des sciences naturelles et exactes, l’Institut rassemble plus de 3 800 scientifiques, étudiants, techniciens et personnels de support. Les recherches effectuées à l’Institut s’orientent notamment vers de nouvelles façons de combattre les maladies ou la faim dans le monde, l’examen de questions mathématiques et informatiques, l’exploration de la physique de la matière et de l’univers, la création de matériaux innovants et le développement de nouvelles stratégies pour protéger l’environnement.

Institut Weizmann des Sciences
Rehovot 76100, Israël
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