11 Sep Une plante, trois royaumes, cinq voyages

Des chercheurs de l’Institut Weizmann ont élucidé le mécanisme de synthèse d’une substance psychédélique bien connue, puis ont modifié génétiquement une plante pour qu’elle produise plusieurs substances psychédéliques à la fois.

Bien avant que les scientifiques ne commencent à les étudier en laboratoire, des substances psychotropes étaient déjà extraites de plantes, de champignons et même d’animaux pour être utilisées dans des rituels, des pratiques de guérison et des traitements de santé mentale. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences ont désormais réussi à réunir dans un seul organisme cinq substances psychédéliques qui, dans la nature, sont dispersées à travers l’arbre de la vie. Après avoir découvert comment les plantes produisent naturellement l’un des composés psychédéliques les plus connus, le DMT, ils ont pu reproduire ce processus étape par étape au sein d’une plante modèle – en y intégrant quatre autres substances psychédéliques. Le résultat s’apparente à une usine biologique qui pourrait, à l’avenir, servir à produire simultanément plusieurs molécules psychédéliques, y compris certaines qui n’existent pas à l’état naturel dans les plantes.

Cette étude a été menée par le Dr Paula (Shirley) Berman, qui travaillait à l’époque au sein du laboratoire du Professeur Asaph Aharoni au sein du Département des Sciences Végétales et Environnementales de l’Institut Weizmann ; elle est aujourd’hui chercheuse principale à l’Organisation de recherche agricole – Institut Volcani. Les résultats ont récemment été publiés dans la revue Science Advances.

Des jardiniers psychédéliques. De gauche à droite : au premier rang, le Dr Yoav Peleg, le Dr Paula (Shirley) Berman et le Dr Let Kho Hao ; au deuxième rang, le Dr Shahar Cohen, Efrat Almekias-Siegl, le Dr Ilana Rogachev, le professeur David Meiri, le Dr Sagit Meir, le Dr Olga Khersonsky, le professeur Asaph Aharoni et le Dr Liron Sulimani ; au dernier rang, le Dr Uwe Heinig et Herschel Mehlman

Les cinq composés étudiés – tous des psychédéliques bien connus – proviennent de trois règnes du vivant différents. Le règne végétal a fourni le DMT, le composant actif sur le cerveau de l’ayahuasca, une décoction hallucinogène cérémonielle utilisée depuis longtemps dans les rituels chamaniques amazoniens à des fins de guérison spirituelle. Les chercheurs ont extrait le DMT de plusieurs sources végétales, notamment les feuilles d’un arbuste ligneux de la famille du caféier, originaire de la forêt amazonienne, et l’écorce d’une espèce d’acacia originaire de l’Outback australien.

Du règne des champignons, ils ont prélevé la psilocybine et la psilocine – les composés responsables des effets des « champignons magiques », la psilocybine ayant autrefois occupé une place centrale dans les cérémonies aztèques. Le royaume animal était représenté par le crapaud du désert de Sonora ; celui-ci possède des glandes sur la tête et la peau qui libèrent une sécrétion laiteuse de défense lorsqu’il est stressé. Cette sécrétion contient de la bufoténine, ainsi qu’un dérivé plus puissant du DMT appelé 5-MeO-DMT, connu pour induire des expériences psychédéliques distinctes – un fait bien connu de ceux qui ont recherché ce crapaud dans le but exprès de le lécher.

Malgré leurs origines diverses, ces cinq composés appartiennent tous à la même famille chimique et partagent le même point de départ : le tryptophane, un acide aminé courant présent dans tous les organismes vivants. C’est également le point de départ utilisé par le corps humain pour produire la sérotonine, un neurotransmetteur impliqué dans la régulation de l’humeur et du bien-être. Cette origine commune aide à expliquer pourquoi les psychédéliques agissent sur les mêmes récepteurs cérébraux que la sérotonine.

« Au cœur de cette étude se trouvait le défi de synthétiser le DMT », explique le Prof. Aharoni.

Psychotria viridis, une plante apparentée au café originaire de la forêt amazonienne, est une source naturelle de DMT, le psychédélique utilisé dans l’ayahuasca.

Bien que les scientifiques aient déjà cartographié le parcours général de la production de DMT dans la nature, les gènes et enzymes précis responsables restaient inconnus, et l’identification de la voie biosynthétique complète du DMT restait un mystère. Les chercheurs ont commencé par identifier les gènes clés, en particulier ceux codant pour les enzymes qui régissent chaque étape de la voie. Ils ont ensuite inséré ces gènes dans une plante modèle – Nicotiana benthamiana, une espèce apparentée au tabac largement utilisée en recherche – lui apprenant ainsi à produire du DMT. En quelques jours, la plante génétiquement modifiée a commencé à générer ce composé.

Lorsque les scientifiques ont produit les quatre autres psychédéliques individuellement dans des plants de tabac distincts, l’un d’entre eux – le 5-MeO-DMT – a été synthétisé en quantités étonnamment faibles. Pour remédier à cela, l’équipe a collaboré avec le professeur Sarel Fleishman et le docteur Olga Khersonsky du Département des Sciences Biomoléculaires de l’Institut Weizmann, experts en conception de protéines. Ils ont identifié un problème subtil : une molécule qui ne s’adaptait pas bien au site actif de l’une des enzymes. En modifiant un seul élément constitutif – un acide aminé – de la structure de l’enzyme, ils ont amélioré l’ajustement.

Le résultat fut spectaculaire. « Nous avons muté un seul acide aminé dans la séquence et avons obtenu une multiplication par 40 de la production de 5-MeO-DMT », explique le docteur Berman.

Les scientifiques ont ensuite introduit les gènes codant pour ces cinq composés dans la même plante. Le système a fonctionné. Une seule plante a été capable de produire les cinq psychédéliques : le DMT d’origine végétale ; la psilocine et la psilocybine d’origine fongique ; ainsi que la bufoténine et le 5-MeO-DMT d’origine animale.

« En effet, nous avons créé une sorte de “cocktail” biologique – non pas en mélangeant des substances de manière externe, mais en combinant les voies métaboliques sous-jacentes au sein d’un même organisme », explique le Prof. Aharoni.

On a « appris » à Nicotiana benthamiana, une plante de la famille des tabacacées, à produire du DMT et quatre autres psychédéliques

Dans le même temps, l’expérience a mis en évidence une limite importante. Lorsque plusieurs voies étaient activées simultanément, elles commençaient à se disputer la même matière première. En termes biologiques, le système atteignait un goulot d’étranglement, et l’efficacité de la production chutait.

Enfin, l’équipe a poussé le système au-delà de ce qui se produit dans la nature. En ajoutant des enzymes bactériennes, elle a produit des molécules psychédéliques modifiées comportant des atomes de chlore ou de brome à des positions spécifiques – un élément que l’évolution avait apparemment omis d’inclure dans la « fiche de poste » de la plante, mais qui pourrait s’avérer précieux sur le plan thérapeutique. Plusieurs de ces molécules ont déjà montré une activité biologique intrigante, notamment des effets de type antidépresseur, dans le cadre de la recherche croissante de nouveaux traitements pour des troubles tels que la dépression, l’anxiété, le syndrome de stress post-traumatique et la dépendance.

Ces recherches ouvrent la voie à de nouvelles méthodes de production de composés psychédéliques. Actuellement, bon nombre d’entre eux sont issus de plantes à croissance lente, de champignons rares ou de sources animales, ce qui soulève souvent des préoccupations d’ordre écologique et éthique. Le crapaud du désert de Sonora, par exemple, est de plus en plus menacé par la destruction de son habitat et la surexploitation. Les plantes utilisées pour l’ayahuasca subissent également une pression croissante en raison de la perte de leurs habitats et de l’augmentation de la demande.

La production de ces molécules à partir de plantes de laboratoire à croissance rapide pourrait constituer une alternative plus durable, réduisant ainsi la nécessité de récolter des espèces vulnérables tout en rendant la production plus efficace et plus évolutive. Il suffit de cultiver les plantes, d’y introduire les gènes, et en l’espace d’une semaine environ, on peut extraire des quantités mesurables de substance psychédélique.

Le crapaud du désert de Sonora. Photo : Shutterstock

Un plus grand nombre de molécules disponibles offre davantage de possibilités de recherche. Une question reste en suspens : pourquoi les plantes produisent-elles ces composés ? Les molécules psychédéliques n’ont pas évolué pour permettre aux humains de « planer », ni pour traiter l’anxiété ou la dépression ; elles remplissent probablement des rôles écologiques, tels que la défense ou les interactions avec les microbes et les insectes. En modifiant génétiquement des plantes pour qu’elles les produisent dans des conditions contrôlées, les chercheurs peuvent commencer à étudier directement ces possibilités.

« Si nous parvenons à transposer ces voies métaboliques dans une plante modèle à croissance rapide et facile à manipuler, nous pourrons commencer à nous demander quel est le rôle réel de ces composés pour la plante », explique Berman. Les chercheurs pourront ainsi examiner comment ils affectent les défenses de la plante ou s’ils influencent sa croissance ou ses réponses au stress.

Les scientifiques explorent désormais également la possibilité de mettre au point une plante capable de produire le mélange complet de l’ayahuasca. Dans les préparations traditionnelles, le DMT est associé à un autre composé qui permet à la décoction d’être active une fois ingérée. En Amazonie, on y parvient en mélangeant des feuilles contenant du DMT avec des brindilles renfermant une autre substance qui facilite l’absorption du DMT par le tube digestif. Les scientifiques cherchent désormais à créer une plante unique qui contiendrait ces deux composants.

Une autre piste potentielle consiste à produire des psychédéliques thérapeutiques dans des plantes comestibles, afin que ces substances puissent être consommées à des doses soigneusement contrôlées.

Au final, l’étude de l’Institut Weizmann ne porte pas uniquement sur les composés psychédéliques. Elle met en évidence une évolution plus large dans la relation entre la biologie végétale et le développement de médicaments – une évolution dans laquelle les plantes ne sont plus seulement des sources de molécules rares, mais des plateformes vivantes permettant d’étudier, de remodeler et, potentiellement, de produire la prochaine génération de traitements psychiatriques.

La Science en Chiffres

Essais cliniques associant le mot-clé « psychédélique » (ClinicalTrials.gov, Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis) :

•    1990–2000 : 0 essai

•    2000–2010 : 2 essais

•    2010–2020 : 12 essais

•    2020–avril 2026 : 143 essais

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