07 Août Un nouveau marqueur moléculaire pourrait améliorer le traitement du cancer de la prostate

Une équipe internationale dirigée par l’Institut Weizmann met au jour un mécanisme clé de résistance au traitement et ouvre la voie à une éventuelle thérapie combinée.

La plupart des cancers de la prostate dépendent des hormones sexuelles mâles, appelées androgènes, pour se développer. C’est pourquoi le traitement standard vise à réduire les taux d’androgènes ou à bloquer leur action ; cependant, de nombreuses tumeurs finissent par développer une résistance et la maladie réapparaît.

Dans une étude publiée dans EMBO Molecular Medicine, une équipe de recherche internationale dirigée par le professeur Yosef Yarden, lauréat du Prix Israël et membre de l’Institut Weizmann des Sciences, identifie une cause majeure de cette résistance. Une altération génétique courante, observée dans environ la moitié des cancers de la prostate – la fusion de deux gènes –, permet aux tumeurs de ne plus dépendre des hormones mâles et de s’appuyer à la place sur une autre hormone stéroïde : le cortisol.

(l-r) Dr. Arunachalam Sekar and Prof. Yosef Yarden

À l’aide de modèles murins de cancer de la prostate humain, l’équipe – dirigée par le Dr Arunachalam Sekar – a démontré qu’un traitement combiné ciblant à la fois la signalisation androgénique et l’activité du cortisol peut freiner la croissance tumorale au fil du temps et prolonger la survie. Ces résultats suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients dont les tumeurs présentent cette fusion génétique.

Cette étude soulève également une préoccupation clinique importante. Des stéroïdes sont souvent administrés aux patients atteints d’un cancer de la prostate avancé, mais ces nouvelles découvertes indiquent que, dans les tumeurs présentant cette fusion génétique, un tel traitement pourrait en réalité favoriser la croissance du cancer.

De la fusion génétique à la stratégie thérapeutique

Dans le cadre de cette étude – qui s’appuie en partie sur des données issues de patients humains obtenues en collaboration avec le National Cancer Institute de Bethesda, dans le Maryland –, les chercheurs ont mis en évidence comment la fusion génétique conduit à une résistance au traitement. Le gène fusionné produit une protéine qui s’associe au récepteur des glucocorticoïdes (cortisol), activant ainsi des gènes favorisant le cancer et aidant les tumeurs à échapper à l’hormonothérapie standard. Normalement, la signalisation androgénique inhibe cette voie, mais lorsque l’activité androgénique est bloquée par le traitement, la voie alternative régulée par le cortisol est activée.

Cellules cancéreuses HeLa, avant et après un traitement aux stéroïdes. La protéine de fusion cancérigène est représentée en rouge, les récepteurs des glucocorticoïdes (cortisol) en vert et les noyaux cellulaires en bleu. En l’absence de traitement (à gauche), la protéine de fusion se trouve principalement dans le noyau, tandis que les récepteurs sont dispersés dans le cytoplasme. Dans les 10 minutes suivant le traitement aux stéroïdes (à droite), les récepteurs migrent vers le noyau, se lient à la protéine de fusion et activent ensemble des programmes génétiques qui favorisent la croissance tumorale. Sur des modèles murins, les chercheurs ont montré que la thérapie combinée peut bloquer à la fois la signalisation du cortisol et l’activité des récepteurs androgéniques, retardant ou empêchant ainsi la récidive tumorale.

Il est important de noter que l’équipe a démontré que l’inhibition du récepteur des glucocorticoïdes – ou la réduction de la signalisation du cortisol – peut contrecarrer cet effet. Dans des modèles expérimentaux, l’association de ces approches à un traitement anti-androgénique standard s’est avérée nettement plus efficace que l’un ou l’autre de ces traitements pris isolément.

« Ces résultats suggèrent que les patients présentant une fusion génétique pourraient bénéficier d’un traitement combiné », explique le professeur Yarden. « Ils soulignent également la nécessité de faire preuve de prudence lors de la prescription de stéroïdes, car ces médicaments peuvent activer la voie du cortisol qui permet au cancer de résister au traitement. Un médicament bloquant les récepteurs du cortisol a été approuvé le mois dernier par la Food and Drug Administration américaine pour le cancer de l’ovaire. Étant donné que ce médicament a donné des résultats prometteurs chez la souris dans notre étude, j’espère qu’il s’avérera également efficace dans le cancer de la prostate. »

La Science en Chiffres

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes.

Pour lire l’article original en anglais, cliquez ici