07 Août Quand l’organisme se souvient de la tumeur

Des chercheurs de l’Institut Weizmann ont découvert des cellules de mémoire immunitaire capables de produire des anticorps contre le cancer – une découverte qui ouvre de nouvelles perspectives pour les futurs vaccins contre le cancer.

Alors que nous avons tendance à oublier rapidement que nous avons été malades ou que nous avons reçu un vaccin, le système immunitaire s’en souvient remarquablement bien. Il dispose de lymphocytes B–mémoire. Ce sont des cellules immunitaires « entraînées » qui circulent dans tout l’organisme à la recherche d’envahisseurs nuisibles qu’elles ont déjà rencontrés ; ces cellules peuvent rapidement déployer des armes ciblées lorsqu’elles sont à nouveau confrontées à un agent pathogène. Aujourd’hui, des chercheurs du laboratoire du professeur Ziv Shulman à l’Institut Weizmann des Sciences rapportent que les cellules B-mémoires activées peuvent également reconnaître un ennemi interne : les cellules cancéreuses.

Chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, les chercheurs ont identifié des cellules–mémoire capables de se diriger vers la tumeur, de se mettre en action et de produire des anticorps efficaces contre celle-ci. Cette nouvelle étude, dont les résultats ont été publiés dans la revue *Immunity*, fait progresser le développement de vaccins et de traitements fondés sur la mémoire immunitaire contre le cancer.

(de gauche à droite) Le Dr Nachum Nathan et le professeur Ziv Shulman

L’arsenal du système immunitaire comprend des centaines de millions de clones de lymphocytes B, chacun produisant un anticorps unique contre un agent pathogène spécifique. Ces anticorps sont des protéines qui identifient leur cible et soit la neutralisent, soit mobilisent d’autres cellules immunitaires pour l’attaquer. Lorsqu’un clone rencontre sa cible pour la première fois, son anticorps se lie faiblement à celle-ci et ne déclenche qu’une réponse limitée. Mais certaines de ces cellules entrent dans des « camps d’entraînement » – des structures appelées centres germinatifs situées dans les ganglions lymphatiques – où elles subissent des modifications génétiques et une sélection rigoureuse, pour en ressortir avec des anticorps bien plus efficaces. Certaines de ces cellules entraînées deviennent immédiatement des productrices d’anticorps actives ; d’autres se transforment en cellules–mémoire qui restent inactives, circulant entre le sang et les ganglions lymphatiques, mais capables de se mettre rapidement en action si l’organisme est à nouveau exposé à l’agent pathogène.

Ces dernières années, il est apparu clairement que les lymphocytes B s’infiltrent dans les tumeurs et produisent des anticorps contre les cellules cancéreuses. Dans une étude de 2022, par exemple, l’équipe du professeur Shulman a identifié de telles cellules dans des tumeurs ovariennes cancéreuses. On ignorait toutefois si le système immunitaire générait également des cellules–mémoire capables d’assurer une protection immunitaire à long terme contre le cancer.

Dans cette nouvelle étude, dirigée par le Dr Nachum Nathan du laboratoire du professeur Shulman, les chercheurs ont analysé les cellules immunitaires provenant d’échantillons tumoraux et des ganglions lymphatiques voisins. Les échantillons ont été prélevés sur 11 patientes atteintes du type le plus courant de cancer de l’ovaire, le HGSOC, en collaboration avec le professeur Ram Eitan et le Dr Oded Raban du Centre Médical Rabin. À leur grande surprise, les chercheurs ont découvert que les ganglions lymphatiques adjacents aux tumeurs ne soutiennent pas une réponse immunitaire active ; ils hébergent plutôt des cellules B–mémoire dont le matériel génétique contient un code pour des anticorps se liant aux tumeurs.

« Comme aucune étude n’avait jusqu’alors fait état d’une mémoire immunitaire efficace contre le cancer, nous étions sceptiques quant à l’importance des cellules que nous avions découvertes », explique le professeur Shulman. « Mais nous avons décidé de leur donner une chance. Nous avons séquencé leur “recette” génétique pour produire des anticorps et les avons fabriqués artificiellement en laboratoire. Nous avons été stupéfaits de constater que plus d’un tiers de ces anticorps se liaient fortement aux cellules cancéreuses de l’ovaire. Comme les cellules cancéreuses proviennent des propres cellules saines de l’organisme, nous nous sommes d’abord demandé si les anticorps n’attaquaient pas simplement les cellules humaines sans distinction, mais ils se liaient moins efficacement aux types de cellules non cancéreuses. En d’autres termes, les cellules de mémoire se sont avérées être une arme ciblée contre le cancer de l’ovaire. »

Les cellules phagocytaires (en vert) phagocytent les lymphocytes B activés (en rose), ce qui inhibe la réponse immunitaire locale. Les cellules ont été observées en trois dimensions à l’aide d’un microscope confocal.

Bien que ces cellules ne fussent pas actives dans les ganglions lymphatiques – le site naturel où s’initie la réponse immunitaire –, elles n’étaient pas pour autant inactives. « Dans la tumeur, nous avons trouvé des cellules B qui venaient d’être activées, et qui appartiennent aux mêmes clones que les cellules–mémoire présentes dans les ganglions lymphatiques », explique le docteur Nathan. « Ces résultats suggèrent que les lymphocytes B mémoire anticancéreux peuvent migrer des ganglions lymphatiques vers la tumeur, y entrer dans des « camps d’entraînement » et générer une réponse immunitaire efficace. Ce faisant, ils participent à une lutte immunitaire à long terme contre le cancer – une découverte qui pourrait faire progresser le développement de traitements innovants contre le cancer de l’ovaire et d’autres tumeurs malignes. »

La mémoire immunitaire au service de la prévention du cancer

Au cours de la dernière décennie, le traitement du cancer a connu une évolution majeure avec le développement de l’immunothérapie, une approche thérapeutique qui mobilise le système immunitaire du patient pour lutter contre les tumeurs. Certains de ces traitements s’appuient sur un principe similaire à celui qui sous-tend les vaccins de routine, tels que ceux contre la COVID-19 ou la grippe : l’exposition à une substance inoffensive qui imite un agent pathogène, stimulant ainsi la production de lymphocytes B–mémoire capables de le reconnaître et de l’attaquer efficacement en cas de nouvelle exposition. Cependant, contrairement aux vaccins classiques conçus pour prévenir les maladies, les immunothérapies vaccinales sont généralement destinées aux personnes déjà malades. La découverte selon laquelle les lymphocytes B sont capables de générer une mémoire immunitaire contre le cancer suggère désormais qu’il pourrait être possible de développer des vaccins actifs non seulement pour traiter divers cancers, mais aussi pour prévenir leur récidive.

L’une des raisons pour lesquelles les tumeurs réapparaissent fréquemment est l’émergence de nouvelles mutations dans les cellules cancéreuses survivantes, ce qui leur permet d’échapper au système immunitaire. Dans ce contexte, les chercheurs ont fait une découverte encourageante : certaines des cellules B mémoire qu’ils ont identifiées produisent des anticorps dirigés contre une protéine clé du cancer de l’ovaire, essentielle à sa propagation. Les cellules cancéreuses jugeront probablement trop « coûteux » de muter une protéine aussi essentielle ; par conséquent, les anticorps ciblant ces protéines devraient offrir une protection à long terme.

L’origine du problème de mémoire

Une autre question restait en suspens dans cette nouvelle étude : pourquoi les lymphocytes B préformés n’étaient-ils pas activés dans les ganglions lymphatiques ? Afin de déterminer ce qui empêchait leur activation, l’équipe a collaboré avec le Dr Leeat Keren, de l’Institut Weizmann, et a identifié une population de cellules phagocytaires appelées macrophages qui inhibent la formation de centres germinatifs dans les ganglions lymphatiques, empêchant ainsi l’activation des lymphocytes B. À l’aide d’un microscope, les scientifiques ont observé en direct des macrophages engloutissant de manière sélective des cellules B qui étaient en train d’être « entraînées ».

« Le phénomène des macrophages dévorant les cellules B n’est pas propre au cancer », ajoute le professeur Shulman. « Dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, nous avons constaté que plus le nombre de macrophages suppresseurs dans les ganglions lymphatiques augmente, moins il se forme de centres germinatifs. À l’avenir, il pourrait être possible de cibler ces cellules phagocytaires et ainsi libérer tout le potentiel de la mémoire immunitaire. À l’inverse, augmenter leur activité pourrait aider à supprimer une réponse immunitaire hyperactive, par exemple dans les maladies auto-immunes où le système immunitaire attaque par erreur des cellules saines. »

La Science en Chiffres

Plus de 55 % des patients atteints d’un cancer sont éligibles à l’immunothérapie, mais seuls environ 20 % d’entre eux tirent profit de ces traitements ; ceux-ci s’avèrent inefficaces chez la plupart des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.

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