05 Août Voyage au centre du foie

Un atlas génétique inédit révèle comment les cellules hépatiques humaines se répartissent les tâches – et pourquoi certaines zones sont particulièrement vulnérables à la stéatose hépatique.

Si les scientifiques pouvaient se réduire à une taille microscopique et entreprendre un voyage à travers le corps humain – à l’instar de l’équipage du sous-marin dans le classique de science-fiction de 1966, « Le Voyage fantastique » –, l’une de leurs premières étapes serait sans aucun doute le foie. La structure unique de notre plus grand organe interne est composée de petites unités fonctionnelles hexagonales appelées lobules, chacune remplissant plus de 500 fonctions simultanément. Des études menées dans les années 1970 et 1980 ont révélé que les cellules hépatiques se répartissent ces nombreuses tâches en fonction de leur emplacement au sein de chaque sous-unité ; cependant, la technologie disponible à l’époque ne fournissait qu’une image floue de cette division du travail.

(g-d) Dr. Timucin Taner, Prof. Niv Pencovich, Dr. Oran Yakubovsky, Prof. Ido Nachmany and Prof. Shalev Itzkovitz

Dans une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans *Nature*, des scientifiques de l’Institut Weizmann des Sciences, en collaboration avec des collègues du Centre médical Sheba et de la Clinique Mayo, présentent le premier atlas génétique d’un foie humain sain à une résolution de 2 microns. Les résultats montrent que la répartition des tâches au sein du foie humain diffère de celle observée chez les autres mammifères et est plus étendue qu’on ne le pensait auparavant, ce qui contribue à expliquer pourquoi certaines régions du foie sont particulièrement vulnérables à la stéatose hépatique.

Ces dernières années, les progrès technologiques ont permis d’identifier les gènes actifs dans chaque cellule individuelle tout en cartographiant leur position spatiale précise au sein du tissu. Cependant, une cartographie complète de la répartition fonctionnelle du foie humain restait difficile à établir, principalement en raison de la difficulté à obtenir des échantillons de tissu provenant de donneurs sains. Les chercheurs du groupe du professeur Shalev Itzkovitz à l’Institut Weizmann ont compris que la solution pourrait venir du don altruiste de foie de son vivant. Le foie ayant une capacité de régénération remarquable, des personnes en bonne santé peuvent donner une partie importante de leur foie à des patients qui en ont besoin. Avec l’aide du professeur Ido Nachmany et du professeur Niv Pencovich du Département de Chirurgie Générale et de Transplantation du Centre Médical Sheba, ainsi que du docteur Timucin Taner de la Clinique Mayo dans le Minnesota, les chercheurs ont obtenu huit échantillons de foie provenant de donneurs sains et ont établi un atlas de l’expression génique du foie humain.

« On a découvert que des milliers de gènes étaient actifs à différents niveaux dans les cellules hépatiques, à divers endroits, ce qui révèle une organisation interne bien plus précise et complexe qu’on ne le pensait auparavant », explique Itzkovitz. « Au lieu de la division approximative en trois zones fonctionnelles admise depuis des décennies, l’atlas met en évidence huit régions ayant des rôles distincts. Cette cartographie précise permet désormais à n’importe quel laboratoire dans le monde d’explorer en profondeur le foie et d’étudier pourquoi différentes régions sont sensibles à différentes maladies. Les maladies métaboliques, par exemple, ont tendance à prendre naissance au centre du lobule, tandis que les inflammations virales et auto-immunes apparaissent principalement à sa périphérie. De même, le cancer du foie et les métastases d’autres cancers ont leurs emplacements de prédilection. La clé pour comprendre ces schémas réside dans les données génétiques détaillées que nous avons recueillies. »

Afin de permettre une comparaison avec d’autres espèces, le laboratoire du professeur Itzkovitz a également cartographié des foies sains chez la souris, ainsi que chez des mammifères de plus grande taille – porcs et vaches – dont le métabolisme et la taille des lobules sont similaires à ceux de l’être humain. Chez tous les mammifères, le sang circule à travers le lobule depuis sa périphérie vers son centre, apportant ainsi de l’oxygène et des nutriments aux cellules tout au long de son parcours. En conséquence, la périphérie se caractérise par une abondance de ressources, tandis que le centre souffre d’une relative pénurie. Chez tous les mammifères étudiés, à l’exception des humains, ces conditions de carence au centre du lobule ont entraîné une activité cellulaire relativement plus faible. Chez l’humain, cependant, il a été constaté que le cœur du lobule remplissait de nombreuses fonctions, notamment la synthèse de graisses à partir de l’énergie excédentaire, la production de glucose à partir de sources non glucidiques pendant le jeûne, la filtration des toxines et la sécrétion de bile pour faciliter la digestion.

Un glissement évolutif de la périphérie vers le centre : les scientifiques ont découvert qu’une protéine transportrice de glucose (en vert) agit au cœur du lobule hépatique chez l’humain (à gauche), alors que chez la souris (à droite), elle agit en périphérie. En rouge, une protéine témoin exprimée au cœur du lobule chez l’humain comme chez la souris. En bleu, les noyaux cellulaires

Une autre différence frappante entre le foie humain et celui des autres mammifères concerne le stockage du glucose. Le foie fait office de « réservoir » de l’organisme : il absorbe efficacement les sucres pendant les repas et les libère de manière contrôlée entre les repas. L’étude a révélé que chez l’être humain, l’absorption du glucose se fait principalement au centre des lobules, plutôt qu’à leur périphérie, contrairement à ce qui se passe chez la souris.

« Cette répartition des tâches est à la fois une bénédiction et une malédiction », explique le professeur Itzkovitz. « Elle permet au foie de stocker efficacement les glucides : les cellules situées au centre du lobule absorbent et stockent le glucose directement à partir du sang, tandis que celles situées à la périphérie transforment le lactate en glucose, contribuant ainsi davantage aux réserves d’énergie utilisées pendant le jeûne. Cependant, ce système efficace n’a pas été conçu pour un régime alimentaire moderne riche en graisses et en glucides, ce qui peut aider à expliquer pourquoi nous avons tendance à accumuler un excès de graisse dans le foie et à développer une fibrose hépatique. »

Pour faire face à l’usure cellulaire et prévenir les maladies, un mécanisme de renouvellement unique semble s’être développé au cœur du lobule hépatique humain. « Nous avons découvert que chez l’être humain, contrairement aux autres mammifères, un type particulier de cellule immunitaire préfère résider au cœur du lobule plutôt que d’en surveiller la périphérie – le point d’entrée du sang dans le tissu », explique le Dr Oran Yakubovsky, du laboratoire du professeur Itzkovitz, qui a mené l’étude et est également interne en chirurgie au Centre Mdical Sheba. « Les cellules de Kupffer sont des cellules phagocytaires spécialisées qui peuvent offrir une protection contre les infections, mais qui engloutissent, décomposent et recyclent également les restes des cellules usées. Nous émettons l’hypothèse que chez l’être humain, elles se sont “déplacées” vers le centre pour faire face à l’attrition cellulaire accrue qui s’y produit. »

Dans la dernière partie de l’étude, les scientifiques ont montré comment leur nouvel atlas pouvait être utilisé pour suivre l’évolution d’une maladie. Ils se sont intéressés à la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique – une affection courante, liée à l’obésité et au diabète, dans laquelle la graisse s’accumule dans le foie et peut entraîner une inflammation et une fibrose. La comparaison entre des cellules hépatiques saines et celles qui avaient commencé à accumuler de la graisse a révélé une réponse protectrice : les cellules qui commençaient à « prendre du poids » désactivaient les gènes impliqués dans la production et l’absorption des graisses tout en activant ceux associés à leur dégradation. Cependant, le foie humain présente une limite qui réduit l’efficacité de ce processus : l’accumulation de graisse entraîne également une diminution de la production de certains composants des mitochondries, les organites chargés de dégrader les graisses.

« Grâce à la cartographie précise du foie, il pourrait devenir possible de développer des traitements ciblant les gènes responsables de la vulnérabilité particulière de certaines régions à certaines maladies », explique le professeur Itzkovitz. « De plus, l’approche consistant à construire un atlas génétique à résolution unicellulaire à partir d’échantillons de donneurs sains peut être appliquée à d’autres organes qui n ’ont pas encore été cartographiés avec précision chez l’être humain. Cela pourrait changer fondamentalement notre compréhension de la structure et du fonctionnement du corps humain. »

La Science en Chiffres

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique est aujourd’hui la maladie hépatique la plus courante dans le monde occidental ; elle touche environ un quart de la population adulte mondiale.

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