21 Jan Yifat MERBL, chercheuse d’avenir

Yifat Merbl a grandi à Givat Shmuel, ville située entre Tel Aviv et Petah Tikva, dans le centre du pays. Pendant son service militaire dans l’armée israélienne, Yifat sert comme officier dans l’armée de l’air. En 2003, elle passe une licence en biologie computationnelle à l’université Bar-Ilan, avec la mention Summa cum laude. En 2005, elle obtient une maîtrise en immunologie à l’Institut Weizmann des Sciences, au sein du groupe du professeur Yaron Cohen du Département d’Immunologie. En 2010, elle soutient sa thèse de doctorat en biologie des systèmes à l’université Harvard, sous la supervision du professeur Mark Kirschner. De 2011 à 2014, elle poursuit ses recherches postdoctorales à l’université de Harvard (Harvard Medical School). En septembre 2014, elle revient en Israël pour diriger, à l’Institut Weizmann des Sciences un groupe de recherche qui étudie le protéasome.

Parallèlement à son travail à l’Institut Weizmann des Sciences, Yifat Merbl est depuis mai 2024 l’une des trois fondatrices de la start-up Promise Bio Ltd., qui utilise une plateforme d’intelligence artificielle basée sur le cloud pour effectuer des analyses épiprotéomiques à grande échelle sur des données de spectrométrie de masse standard afin d’améliorer le traitement des maladies.

La professeure Yifat Merbl a été récemment sélectionnée, ainsi que neuf autres chercheurs de renommée internationale, pour figurer dans le prestigieux classement Nature’s 10, qui distingue les scientifiques ayant joué un rôle parmi les plus marquants dans la science en 2025.

Une consécration de ses travaux de recherche, alors que son laboratoire a été entièrement détruit par l’attaque iranienne de l’Institut Weizmann le 15 juin dernier…

Quel est le domaine principal de vos recherches ?

Yifat Merbl : Mon domaine principal de recherche est l’immunologie des systèmes

Quel est votre principal thème de recherche ?

YM : Le contrôle de la protéostasie dans le cancer et la régulation immunitaire. Je vous dois quelques mots d’explication sur la vocation de mon laboratoire…

À la croisée de l’immunologie, de la biochimie et de la protéomique, notre laboratoire étudie la régulation de la protéostasie¹ dans le cancer et l’immunité. Nous nous concentrons sur l’élucidation des mécanismes de régulation impliquant le système ubiquitine-protéasome² sous ses aspects biochimiques, cellulaires et physiologiques dans la santé et la maladie. Notre groupe combine l’immunoprotéomique, la biologie cellulaire, la biochimie et des modèles in vivo pour révéler de nouveaux mécanismes de contrôle à travers différents modèles. Nous combinons notre expertise pour mieux comprendre les questions fondamentales de la protéostasie, développer des technologies de pointe et transformer notre capacité à analyser le paysage protéomique et à traduire nos découvertes en applications cliniques afin de promouvoir la santé humaine.

C’est bien avec cette spécialité que vous avez mené une recherche « Pasteur-Weizmann » avec Caroline Demeret de l’Institut Pasteur ?

YM : Avec Caroline Demeret, nous visions deux découvertes indépendantes : 1. identifier de nouveaux mécanismes par lesquels le virus détourne et utilise la machinerie cellulaire, plus particulièrement le système ubiquitine-protéasome, pour contrôler l’environnement cellulaire selon ses besoins et 2. nous cherchions à savoir comment le système ubiquitine est impliqué dans la détermination de l’issue d’un patient infecté. En criblant des échantillons de sérum de patients hospitalisés, nous avons réussi à identifier une signature systémique qui distingue les cas non sévères des cas sévères et des patients décédés. Cette signature, constituée de protéines ciblées par l’ubiquitine, joue un rôle protecteur en aidant le système immunitaire des patients à combattre correctement le virus sans déclencher une tempête de cytokines incontrôlée. Nous avons déchiffré les mécanismes sous-jacents qui sont impliqués et nous avons identifié des biomarqueurs qui pourraient être pertinents dans d’autres conditions que le covid (par exemple, la septicémie). 

Les résultats de cette étude ont considérablement transformé notre compréhension des événements moléculaires impliqués dans le système ubiquitine-protéasome lors de l’infection par le SRAS-CoV2, et offrent des protéines candidates comme cibles d’intervention thérapeutique. Ce dernier point a été abordé grâce à une évaluation fonctionnelle de base de certains facteurs de l’hôte dans la réplication virale, l’infection et la régulation de la signalisation immunitaire.

Vos travaux sont à l’origine d’un nouveau mécanisme immunitaire révélé dans les déchets cellulaires. Compte tenu de la résistance croissante aux antibiotiques, votre découverte est importante et même prometteuse ; pouvez-vous nous expliquer pourquoi ?

YM : À l’instar des humains qui produisent des montagnes d’ordures, nos cellules se débarrassent constamment des protéines endommagées ou devenues inutiles. Le système d’élimination des déchets cellulaires appelé protéasome est surtout connu pour son rôle central dans la dégradation et le recyclage des protéines, mais dès les années 1990, il a été démontré que les produits de ce processus – de courtes séquences de protéines appelées peptides – peuvent être affichés à la surface des cellules, aidant ainsi le système immunitaire à identifier les menaces.

L’équipe a découvert que certains des peptides libérés par le protéasome lors de la dégradation des protéines sont capables de tuer les bactéries. Ces découvertes élargissent notre compréhension des défenses innées de l’organisme et offrent de nouveaux espoirs pour lutter contre la menace croissante de la résistance aux antibiotiques. Il y a quelques années, nous avions mis au point une technologie innovante qui nous a permis de « fouiller » dans le protéasome, une machine moléculaire complexe composée de plusieurs protéines. Grâce à cet outil de pointe, les chercheurs ont suivi les protéasomes dans diverses conditions pathologiques, telles que le lupus et le cancer, accumulant de grandes quantités de données sur les fragments de protéines dégradées.

Qu’avez-vous découvert en « fouillant » dans le protéasome ?

YM : À notre grande surprise, nous avons découvert que nombre de ces produits de dégradation correspondaient à des séquences précédemment identifiées comme des peptides antimicrobiens, composants essentiels du système immunitaire inné, qui constitue la première ligne de défense de l’organisme contre les bactéries, les virus et les parasites. Depuis des années, on savait que ces peptides peuvent être « libérés » des protéines qui les contiennent, et donc « activés », par des protéases³.  Mais les nouvelles découvertes de notre laboratoire ont montré que ces peptides peuvent être activés par les protéasomes. En fait, l’étude a révélé que le protéasome lui-même produit constamment ces peptides dans le cadre de son activité de routine, et que cette production s’accélère considérablement pendant les infections bactériennes.

De gauche à droite : Karin Goldberg, Einav Laser, Dr. Arseniy Lobov, Dr. Paola Antonello, Dr. Merav Shmueli et Prof. Yifat Merbl

Que saviez-vous jusqu’à présent ?

YM : Jusqu’à présent, nous ne savions rien du lien entre les produits des protéasomes et la production de ces peptides ! À la lumière de nos découvertes, nous avons mené une vaste série d’expériences démontrant que les protéasomes jouent un rôle clé dans ce système de défense. Lors d’une expérience menée sur des cellules humaines, les chercheurs ont inhibé les protéasomes dans un groupe de cellules et les ont laissés intacts dans l’autre groupe ; lorsque les cellules ont été infectées par des salmonelles, les bactéries envahissantes ne se sont développées que dans le groupe qui n’avait pas de protéasomes actifs. Dans une autre expérience, les bactéries ont prospéré lorsque le protéasome fonctionnait normalement, mais que les peptides qu’il produisait étaient détruits.

L’efficacité des peptides a également été démontrée chez des souris infectées par des bactéries responsables de la pneumonie et de la septicémie, une affection potentiellement mortelle déclenchée par une réponse immunitaire à une infection grave. Les expériences menées sur ces souris ont montré que le traitement par un peptide dérivé du protéasome réduisait de manière significative le nombre de bactéries, diminuait les lésions tissulaires et améliorait même les taux de survie. Les résultats ont surpris les chercheurs pour deux raisons. Tout d’abord, ils ont montré qu’un simple peptide naturellement produit par l’organisme peut s’avérer efficace contre une maladie mortelle lorsqu’il est administré en grandes quantités. Deuxièmement, les résultats du traitement étaient comparables à ceux d’un traitement par des antibiotiques puissants utilisés en clinique.

Les chercheurs ont toutefois été très enthousiastes lorsqu’ils ont réalisé que l’infection bactérienne faisait passer le protéasome en « mode turbo ». Nous avons constaté que l’infection amène le protéasome à changer son mode de découpe des protéines, « favorisant » la production de peptides aux propriétés antibactériennes », explique la chercheuse. Lorsque les chercheurs ont tenté d’expliquer la cause de ce changement, ils ont identifié, dans l’heure suivant l’infection, des protéasomes dotés d’une unité de contrôle appelée PSME3 et ont découvert que cette sous-unité était responsable de la priorité accordée à la production de ces peptides antibactériens. Lorsqu’ils ont empêché les protéasomes d’utiliser cette sous-unité de contrôle, les bactéries ont été moins endommagées, ce qui souligne l’importance du protéasome en tant que première ligne de défense contre l’infection.

« La capacité de suivre l’évolution de l’activité du protéasome en réponse à une infection bactérienne repose sur la technologie que nous avons développée il y a plusieurs années », explique Karin Goldberg, étudiante en doctorat et responsable du projet. « Le tournant s’est produit lorsque nous avons constaté que l’activité de découpe de peptides du protéasome changeait au cours de l’infection. C’est à ce moment-là que nous avons réalisé que nous avions découvert un mécanisme immunitaire jusqu’alors inconnu. »

Les chercheurs ont ensuite posé une question plus large : Combien de peptides antimicrobiens cachés pourraient se trouver dans les protéines humaines ? En utilisant un algorithme pour analyser toutes les protéines fabriquées par le corps humain, ils ont identifié des peptides ayant des propriétés antibactériennes potentielles dans 92 % des protéines humaines. Leurs simulations ont révélé plus de 270 000 peptides jusqu’alors inconnus qui pourraient être libérés par le protéasome, ce qui représente un énorme réservoir inexploité d’agents antimicrobiens naturels.

« Cette base de données de peptides ouvre une nouvelle frontière pour le développement de traitements personnalisés contre les infections et d’autres conditions médicales », explique Yifat Merbl. Par exemple, les peptides naturels pourraient être adaptés pour renforcer les défenses immunitaires chez les patients dont l’immunité est affaiblie, comme les receveurs de greffes d’organes ou les patients atteints de cancer. En outre, alors que la résistance aux antibiotiques continue de poser un problème majeur de santé publique, les résultats de l’étude ne redéfinissent pas seulement notre compréhension de l’immunité cellulaire, mais ouvrent également la voie à des thérapies innovantes basées sur des mécanismes naturels.

YM : Au-delà des implications cliniques de vos recherches, quelle a été votre plus grande émotion ?

Ma plus grande émotion a été de découvrir un mécanisme cellulaire fondamental régulé par le protéasome et différent de tout ce que l’on connaissait auparavant ; cette étude montre comment l’innovation technologique et la recherche fondamentale s’entremêlent de manière imprévue sur le site de l’Institut Weizmann. Sans la technologie qui nous a permis d’analyser les déchets cellulaires, nous n’aurions pas fait cette découverte, mais lorsque nous avons développé cette technologie, nous n’avons jamais imaginé que nous découvririons un nouveau mécanisme immunitaire.

Propos recueillis par Christelle Simpson

1. Protéostase : un mécanisme cellulaire qui régule la quantité et assure la qualité des protéines cellulaires.
2. Ubiquitine-protéasome : un système de repérage et dégradation des protéines anormales ou surnuméraires.
3. Protéase : enzyme qui découpe les protéines en petits fragments appelés petides