29 Avr ARNm du paludisme : des messages qui perturbent le système immunitaire
Ce parasite mortel utilise son propre ARN messager pour paralyser le système immunitaire de son hôte pendant qu’il se multiplie et se propage.
La technologie de l’ARN est considérée comme l’une des dernières frontières de la médecine, mais en réalité, un pionnier bien avant nous s’y était déjà aventuré. Le parasite du paludisme, un organisme unicellulaire ancestral, utilise depuis des millénaires des mécanismes sophistiqués liés à l’ARN. Dans une étude récemment publiée dans *Cell Reports*, des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences dévoilent les stratégies de ce parasite en matière d’ARN – des mécanismes qui pourraient inspirer des applications inattendues pour les outils basés sur l’ARN dans de nombreux domaines de la médecine.
Il y a plus de dix ans, la professeure Neta Regev-Rudzki a découvert que le parasite du paludisme Plasmodium falciparum, qui envahit les globules rouges humains, libère de minuscules vésicules pour communiquer avec d’autres parasites semblables présents dans d’autres globules rouges. Il a été démontré que ces nanovésicules – des paquets en forme de sacs, enveloppés et destinés à d’autres cellules – transfèrent des fragments d’ADN d’un parasite à l’autre. Mais le professeur Regev-Rudzki et son équipe ont découvert que ces vésicules contiennent également d’autres charges moléculaires, notamment divers types d’ARN.
(g-d) Dr. Paula Abou Karam, Dr. Zeev Melamed and Prof. Neta Regev-Rudzki
Les chercheurs ont estimé que ce parasite rusé ne transporterait pas ses ARN via des vésicules sans raison valable. Dans cette nouvelle étude, l’équipe du Département des Sciences Biomoléculaires de l’Institut Weizmann a cherché à déterminer si les vésicules permettaient aux ARN d’accomplir des tâches autres que la transmission de messages. L’équipe ayant précédemment démontré que les nanovésicules pénétraient non seulement dans les globules rouges, mais aussi dans des cellules immunitaires appelées monocytes, les chercheurs ont soupçonné que le parasite tentait peut-être de perturber les défenses immunitaires de l’hôte.
Ils ont rapidement découvert que le parasite était encore plus rusé qu’ils ne l’avaient imaginé. L’équipe, dirigée par le Dr Paula Abou Karam, alors doctorante, a constaté que les ARN présents dans les vésicules n’étaient pas des fragments aléatoires, mais bien de l’ARN messager, ou ARNm – plus précisément, des molécules contenant les instructions nécessaires à la production de l’une des familles de protéines les plus abondantes du parasite. Les parasites inséreraient-ils leur propre ARNm dans le mécanisme de synthèse des protéines des cellules, au sein du cytoplasme ?
Contrairement à ce qu’ils attendaient, aucune trace des protéines parasitaires que ces ARN étaient censés produire n’a été détectée dans le cytoplasme des monocytes. Au contraire, à la grande surprise des chercheurs, les ARN semblaient pénétrer dans le noyau pourtant hautement protégé des cellules immunitaires.
« Cela semblait incroyable », se souvient le professeur Regev-Rudzki. « La cellule protège jalousement son noyau, car c’est là que se trouve le “cerveau” de la cellule. Pour nous convaincre – et convaincre les autres – que les ARN du parasite pénétraient bel et bien ces défenses, nous devions les observer directement à l’intérieur du noyau. »
Au départ, cette tâche semblait presque impossible. Les molécules d’ARN parasitaires sont présentes en quantités extrêmement faibles et se perdent facilement dans le noyau, où règne une grande agitation. Une autre difficulté tenait au génome du parasite lui-même, qui est inhabituellement répétitif et se compose en grande partie de seulement deux bases nucléiques, A et T. Mettre au point une méthode suffisamment sensible pour détecter les ARN du parasite au milieu de tout le matériel génétique de l’hôte constituait donc un défi de taille.
Alerte rouge, fausses pistes : molécules d’ARN du paludisme (points rouges) observées à l’intérieur des noyaux (bleu) de monocytes (vert) à l’aide d’un microscope confocal à fluorescence
« Parfois, c’est l’étudiant qui mène un projet de recherche qui en fait le succès ou l’échec, et c’était là un de ces cas typiques », explique Regev-Rudzki. « Paula a relevé le défi et s’y est consacrée pendant un an et demi jusqu’à ce qu’elle finisse par réussir. »
Le docteur Abou Karam a mis au point une sonde fluorescente qui faisait s’illuminer de minuscules points rouges à l’intérieur du noyau des monocytes. Chaque point représentait une seule molécule d’ARNm du paludisme qui avait franchi la barrière nucléaire.
La question suivante était : que faisaient ces ARN à cet endroit ? Les chercheurs ont découvert qu’une fois à l’intérieur du noyau, l’ARNm du parasite se lie à deux protéines humaines, ACIN1 et PNN, qui sont des composants essentiels du mécanisme cellulaire d’épissage. À l’instar du montage d’un film, les cellules utilisent l’épissage pour modifier les transcrits d’ARN, en coupant et en réorganisant des segments avant de permettre leur traduction en protéines. Il s’agit d’une étape cruciale du contrôle qualité : sans épissage correct, les ARN n’ont pas de « sens » et sont généralement éliminés avant de pouvoir être traduits en protéines.
À ce stade, les chercheurs ont uni leurs forces à celles de l’équipe du Dr Zeev Melamed de l’Université hébraïque de Jérusalem, spécialiste de l’épissage et de l’ARN. Ensemble, ils ont mis en évidence une manipulation de l’épissage dans les monocytes du receveur, déchiffrant ainsi la stratégie du parasite en matière d’ARN.
Sabotage dans le noyau
En effet, le parasite perturbe les communications internes du système immunitaire de l’hôte. En introduisant son ARNm dans le noyau des monocytes, il perturbe le processus de traitement de l’ARN de la cellule hôte. Il en résulte un véritable chaos. Des transcrits immunitaires essentiels – destinés à produire des protéines qui combattent l’infection – sont mal épissés, puis envoyés vers la dégradation. En conséquence, la production de familles entières de protéines immunitaires est interrompue.
En poursuivant l’observation de cette prise de contrôle des cellules immunitaires, les scientifiques ont découvert que les monocytes manipulés émettaient des signaux de détresse, déclenchant une vague d’activation immunitaire qui mobilisait d’autres cellules immunitaires. Mais tandis que ces cellules se précipitent pour faire face à la crise apparente à l’intérieur des monocytes, la véritable menace – les parasites qui se multiplient discrètement à l’intérieur des globules rouges – échappe à toute attention.
« C’est un mécanisme de diversion », explique le Professeur Regev-Rudzki. « C’est comme lancer une grenade dans une direction pour que les gardes courent vers elle, pendant que vous vous déplacez ailleurs. » En semant la confusion chez les cellules immunitaires et en inhibant des protéines de défense clés, le parasite gagne un temps précieux pour se développer et se propager.
Ces résultats mettent en évidence une nouvelle cible potentielle pour les médicaments antipaludiques : des traitements destinés à empêcher les ARN du parasite du paludisme d’interférer avec le mécanisme d’épissage de l’hôte.
Ces travaux pourraient également ouvrir de nouvelles voies pour le diagnostic, non seulement du paludisme, mais aussi d’autres maladies infectieuses. Les parasites responsables de la bilharziose, par exemple, peuvent résider dans l’intestin pendant des années, causant des dommages tout en restant indétectables lors des analyses sanguines standard. Le professeur Regev-Rudzki pense que ces parasites, ainsi que d’autres, pourraient libérer des vésicules dont les signatures ARN dans la circulation sanguine pourraient révéler leur présence.
Les implications de cette étude vont bien au-delà des maladies infectieuses. Les vésicules sont omniprésentes dans l’organisme, et la recherche de leur contenu non seulement dans le cytoplasme, mais aussi dans des endroits inattendus tels que les noyaux soigneusement protégés, peut augmenter les chances d’intercepter ces paquets et de décrypter leur ARN messager. Cela pourrait, à son tour, nous aider à déchiffrer les mécanismes à l’origine des maladies. Les feintes et les stratégies employées par le cancer, par exemple, comprennent la libération de vésicules qui influencent les tissus sains environnants. Les vésicules constituent également un domaine de recherche actif dans le cadre de la maladie de Parkinson, de la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. Les ARN liés aux vésicules circulant dans le sang pourraient un jour servir de biomarqueurs précoces pour ces troubles.
Chiffres scientifiques
Le paludisme tue un enfant toutes les 60 secondes.
