03 Mar Faire la lumière sur les heures sombres

Des chercheurs de l’Institut Weizmann découvrent pourquoi les petites heures de la journée peuvent être particulièrement dangereuses pour la santé.

Pourquoi l’asthme, les crises cardiaques et bien d’autres problèmes de santé ont-ils tendance à se manifester aux premières heures du matin ? Une explication possible de ce phénomène mystérieux a été découverte par des chercheurs du laboratoire du professeur Gad Asher au Département des Sciences Biomoléculaires de l’Institut Weizmann des Sciences. Dans une étude publiée dans Cell Metabolism, les scientifiques ont découvert qu’un élément clé de notre horloge circadienne – l’horloge moléculaire interne qui fonctionne 24 heures sur 24 dans chaque cellule – régule également la réponse de l’organisme au manque d’oxygène. Ce composant, qui subit des modifications au cours du jour et de la nuit, pourrait influer sur le moment de l’apparition de maladies influencées par le cycle de l’oxygène dans l’organisme.

En tant que créatures respirantes, notre capacité à détecter et à réagir à une pénurie d’oxygène est aussi vitale pour nous que l’air que nous respirons. Le prix Nobel 2019 de physiologie ou de médecine a été décerné à trois chercheurs qui ont découvert le facteur 1-alpha inductible à l’hypoxie (HIF-1α), la protéine clé qui détermine la façon dont chaque cellule réagit à un manque d’oxygène. Tant que l’oxygène est abondant, la protéine reste instable et se décompose rapidement ; mais en cas de manque d’oxygène, elle se stabilise, s’accumule et pénètre dans le noyau des cellules où elle active de nombreux gènes essentiels pour répondre au manque d’oxygène.

(g-d) Dr. Nityanand Bolshette, Dr. Marina Golik, Vaishnavi Dandavate, Dr. Yaarit Adamovich, Gal Manella, and Prof. Gad Asher

Il s’avère toutefois que HIF-1α n’est pas le seul acteur clé. Dans une nouvelle étude menée dans le laboratoire du Prof. Asher, sous la direction de la doctorante Vaishnavi Dandavate et du Dr Nityanand Bolshette, l’équipe a découvert que la protéine BMAL1, un élément clé de nos horloges circadiennes, joue également un rôle important dans la réponse de l’organisme au manque d’oxygène et est nécessaire pour stabiliser et activer la protéine HIF-1α. En outre, l’étude suggère également que BMAL1 est plus qu’un simple « renforcement » et qu’il joue un rôle indépendant de HIF-1α dans l’activation du plan de l’organisme pour faire face à la pénurie d’oxygène. Ces nouveaux résultats pourraient expliquer pourquoi la réponse de l’organisme au manque d’oxygène et sa capacité à faire face à diverses conditions médicales changent au cours de la journée et de la nuit.

Protein de jour, protein de nuit

Les chercheurs du laboratoire du Prof. Asher, qui étudient depuis des années le lien entre le métabolisme et les horloges circadiennes, avaient déjà découvert que le tissu hépatique réagissait différemment au manque d’oxygène à différents moments de la journée. Afin d’approfondir leur compréhension de la relation entre l’oxygène, le tissu hépatique et les horloges circadiennes, ils ont créé trois groupes de souris génétiquement modifiées qui ne pouvaient pas produire l’une ou l’autre des protéines susmentionnées, ou les deux, dans leur tissu hépatique : Le premier groupe ne produisait pas de HIF-1α, la protéine qui régule la réponse au manque d’oxygène ; le deuxième groupe ne produisait pas de BMAL1, le composant clé de l’horloge circadienne ; et le troisième groupe ne produisait ni l’une ni l’autre. Les chercheurs ont ensuite examiné ce qui se passait dans chaque groupe lorsque les niveaux d’oxygène étaient réduits. Ils ont constaté qu’en l’absence de BMAL1, la protéine HIF-1α ne s’accumulait pas comme elle le fait en réponse à un manque d’oxygène. En outre, ils ont découvert que ces deux protéines – séparément et ensemble – sont largement responsables de l’activation de la réponse génétique nécessaire pour faire face au manque d’oxygène.

« Le mécanisme que nous avons découvert, qui combine les deux protéines, est probablement le principal mécanisme par lequel les mammifères font face au manque d’oxygène », déclare le Prof. Asher. « Ces découvertes et d’autres nous ont aidés à comprendre que l’horloge circadienne ne se contente pas de réagir au manque d’oxygène, comme on le savait déjà, mais qu’elle active en fait le mécanisme de l’organisme pour faire face au manque d’oxygène. »

Les scientifiques ont été particulièrement surpris de découvrir que, contrairement aux souris du groupe témoin et à celles dont le tissu hépatique ne produisait pas l’une des protéines, soit HIF-1α, soit BMAL1, les souris dépourvues de ces deux protéines avaient un taux de survie très faible dans des conditions de manque d’oxygène, et ce en fonction du temps : leur taux de mortalité était élevé pendant les heures d’obscurité, mais pas dans des conditions identiques pendant les heures de clarté. Ces résultats indiquent que la combinaison de HIF-1α et de BMAL1 joue un rôle important, en fonction du temps, dans la gestion du manque d’oxygène.

« Nous savons que BMAL1 subit des changements au cours du cycle circadien naturel, ce qui pourrait expliquer pourquoi les taux de mortalité varient tout au long de la journée et peut-être aussi pourquoi les maladies liées au manque d’oxygène dépendent du temps », explique le Prof. Asher.

L’étape suivante de l’étude consistait à élucider la cause de la mort des souris génétiquement modifiées pour ne produire aucune des deux protéines dans leur foie. Les chercheurs ont été surpris de constater que le tissu n’était que légèrement endommagé, ce qui ne suffisait pas à expliquer la mortalité en soi. Ils ont également constaté que ces souris avaient déjà un faible taux d’oxygène dans le sang, avant même d’être exposées à des conditions de pénurie d’oxygène. Ces constatations ont conduit à soupçonner que la cause de la mort était liée aux dommages causés à la capacité des poumons d’absorber l’oxygène et non à la réponse du foie au manque d’oxygène. De nombreuses personnes atteintes d’une maladie du foie, quel qu’en soit le degré de gravité, développent également un état pathologique appelé syndrome hépatopulmonaire, dans lequel les vaisseaux sanguins des poumons se dilatent, entraînant une accélération du flux sanguin dans les poumons qui réduit la capacité d’absorption de l’oxygène. Les chercheurs ont découvert le même phénomène chez des souris dépourvues à la fois de HIF-1α et de BMAL1 dans leur foie. Ces souris sont maintenant utilisées comme premier modèle de recherche génétique de ce type pour le syndrome hépatopulmonaire, dans le cadre d’études qui pourraient mettre en lumière les mécanismes impliqués dans cette pathologie.

« Nous avons identifié une production accrue d’oxyde nitrique dans les poumons, ce qui entraîne une dilatation des vaisseaux sanguins. En conséquence, le sang circule beaucoup plus rapidement dans les poumons et ne fournit pas d’oxygène de manière efficace », ajoute le Prof. Asher. « Nous ne savons pas encore par quels mécanismes les lésions hépatiques affectent la fonction pulmonaire, mais les premiers résultats de notre modèle génétique de souris indiquent un groupe intéressant de protéines qui pourraient faire partie de la communication entre le foie et les poumons. Chez les souris qui ont développé le syndrome hépatopulmonaire, cette communication a été perturbée. Si ces protéines sont également produites chez les patients humains et qu’elles sont effectivement liées au syndrome, elles pourraient servir de cible pour une future thérapie. »

La Science en chiffres

Au moins 25 % des personnes atteintes d’une maladie du foie développent également une maladie pulmonaire.