20 Nov Le Planificateur de Protéines

La version modifiée de cette protéine contient de nombreuses petites mutations la rendant des milliers de fois plus efficace pour détruire des agents neurotoxiques comme le sarin ou le VX

Une méthode informatique pour concevoir des versions d’enzymes nettement plus efficace peut conduire à une nouvelle voie de conception de médicaments et de nouveaux traitements contre des agents neurotoxiques.

La version ainsi améliorée de l’une de ces protéines contient de nombreuses mutations minuscules qui, ensemble, la rendent des milliers de fois plus efficace que la protéine originale dans la décomposition des agents neurotoxiques comme le Sarin ou le VX

Plusieurs millions de fois par seconde, dans notre corps et dans chaque organisme vivant, des molécules sont découpées ou collées ensemble grâce à des enzymes. Les enzymes sont des protéines outillées pour exécuter différentes tâches, mais ne sont parfois pas naturellement aussi efficaces que nous le voudrions. Par exemple, les enzymes qui décomposent les toxines : elles doivent avant tout être stables – au moins assez longtemps pour mener à bien leur travail. Puis nous avons besoin qu’elles soient rapides, efficaces et précises.

En effet, les variations des propriétés d’une enzyme peuvent signifier la vie ou la mort de l’organisme. Et tandis que certaines variations peuvent être mortelles, d’autres peuvent au contraire renforcer plantes ou animaux. 

Pourrions-nous identifier les variations -mutations des séquences génétiques codant la structure des protéines – et les utiliser pour créer de meilleures enzymes ? Le problème est qu’une véritable amélioration est susceptible d’impliquer une combinaison de nombreuses mutations, chacune augmentant l’efficacité de façon minimale. Le nombre de combinaisons de mutations possibles pour n’importe quelle enzyme est astronomique, et il n’y a aucun moyen de les tester toutes.

Le docteur Sarel Fleishman du département des Science Biomoléculaire de l’Institut Weizmann des Sciences et son groupe de recherche développent une méthode pour contourner ce problème. Le système informatique qu’ils ont créé peut rechercher les changements mineurs qui pourraient mener à une augmentation significative de l’activité enzymatique et identifier les versions susceptibles d’obtenir le plus haut niveau d’efficacité. Ils espèrent que ce système  puisse conduire à des développements significatifs de la biotechnologie et de la médecine, son objet étant la reconception des protéines pour exécuter des tâches précises.

(de gauche à droite) les planificateurs de protéines, le docteur Gideon Lapidoth, Rosalie Lipsh, le docteur Olga Khersonsky, le docteur Sarel Fleishman et Ziv Avizemer.

L’équipe du docteur Fleishman, en collaboration avec le professeur Dan Tawfik, également du département des Sciences Biomoléculaires, a récemment démontré la puissance de cette méthode en se concentrant sur une enzyme particulière – celle qui décompose les molécules d’agents neurotoxiques comme le sarin et le VX. La version naturelle de cette enzyme est malheureusement inefficace contre les neurotoxines, mais les docteurs Tawfik et Fleishman ont pensé que l’enzyme pourrait être remodelée pour devenir plus efficace et être utilisée comme antidote ou comme agent de nettoyage des sites affectés. Le docteur Tawfik et son équipe ont utilisé l’évolution orientée –méthode qui a reçu le Prix Nobel de Chimie 2018 – pour reprogrammer l’enzyme naturelle afin qu’elle détoxifie les agents neurotoxiques. Mais l’évolution dirigée est un processus laborieux impliquant la sélection de milliers d’enzymes mutants pour identifier celles, très rares, qui sont améliorés.

La méthode développée par le docteur Fleishman et son équipe  a relevé le défi en suivant une nouvelle approche : leur système automatisé a créé des dizaines de nouvelles versions de cette enzyme, chacun portant jusqu’à cinq mutations du gène naturel. Cela a produit plusieurs versions « évoluées » de l’enzyme qui se sont révélées jusqu’à 4.000 fois plus efficaces que l’original dans la décomposition des agents neurotoxiques. « Ceci est une amélioration considérable, » dit Fleishman. « Si on pouvait reproduire ce niveau d’amélioration chez un coureur moyen, il ferait Rehovot – Haifa (environs 125 km) avant que je finisse de prononcer cette phrase »

Le professeur Dan Tawfik

La nouvelle méthode informatisée de remaniement de protéines s’applique à presque toutes les protéines candidates à l’optimisation. Fleishman et son équipe ont ainsi développé un site web que tout chercheur peut utiliser. Il doit simplement fournir les informations qu’il a sur la protéine concernée, et quelques heures plus tard il peut obtenir un nombre raisonnable de candidats à tester.

L’équipe scientifique du docteur Fleishman travaillant sur ce projet est composée du docteur Olga Khersonsky, de Rosalie Lipsh et de Ziv Avizemer, étudiants chercheurs de son groupe

Les recherches du docteur. Sarel-Jacob Fleishman sont financées par le Centre de Recherche Fondamentale Yeda-Sela (YeS); la Fondation Edmond de Rothschild; le fond de recherche Henri Gutwirth ; Stanley et Ellen Magidson; Sam Switzer; Anne Christopoulos; et Carolyn Hewitt. Le docteur Fleishman est le titulaire de la chaire Martha S. Sagon Career Development Chair. 

Les recherches du professeur Dan Tawfik sont financées par la fondation Edmond de Rothschild. Le professeur. Tawfik est le titulaire de la chaire professorale Nella et Leon Benoziyo.