19 Jan Des Bactéries dans le cerveau

Les chercheurs de Weizmann, en collaboration avec les médecins des hôpitaux Beilinson et Rambam, révèlent que diverses bactéries résident dans les tumeurs cérébrales, ce qui pourrait affecter l’efficacité du traitement et même la survie des patients.

À l’instar d’un videur gardant l’entrée d’une boîte de nuit huppée, la barrière hémato-encéphalique, une couche dense de cellules entourant les vaisseaux sanguins du cerveau, est considérée comme un gardien extrêmement strict. Elle laisse passer les nutriments, mais empêche les toxines, les agents pathogènes et même la plupart des médicaments d’entrer dans le cerveau. Pourtant, une nouvelle étude qui a analysé plusieurs centaines de tumeurs cérébrales humaines montre que le cerveau n’est pas l’environnement stérile que l’on croyait autrefois : diverses bactéries parviennent à envahir ce domaine fortifié, s’installant dans les tumeurs cérébrales et les métastases. Cette recherche a été menée par l’équipe du professeur Ravid Straussman à l’Institut Weizmann des Sciences, en collaboration avec les centres médicaux Rabin et Rambam. Ses conclusions, publiées dans Nature Cancer, révèlent un lien entre la survie des patients atteints de métastases cérébrales et la quantité et la diversité des bactéries présentes dans leurs tumeurs, et montrent que certaines espèces bactériennes peuvent rendre les tumeurs résistantes au traitement.

(g-d) Dr. Nancy Gavert, Prof. Ravid Straussman and Dr. Elinor Gigi

Au cours de la dernière décennie, de plus en plus de preuves scientifiques ont montré que des bactéries colonisent un large éventail de tumeurs cancéreuses. En 2020, le groupe du professeur Straussman a rapporté avoir trouvé des bactéries dans des cellules cancéreuses du cerveau, des os, du sein, des poumons, des ovaires, du pancréas, du côlon et de la peau. Si les populations bactériennes de certaines tumeurs ont depuis été étudiées et bien caractérisées, la recherche sur les bactéries dans les tumeurs cérébrales a pris du retard. Les études antérieures ne portaient que sur quelques échantillons et examinaient des tumeurs provenant du tissu cérébral, alors que la plupart des tumeurs cérébrales sont en fait des métastases provenant d’autres organes.

La nouvelle étude, menée par la doctorante Elinor Gigi, assistée par la Dr Nancy Gavert, chercheuse au laboratoire du professeur  Straussman, a examiné la composition bactérienne du glioblastome – la tumeur cérébrale maligne la plus courante chez les adultes – ainsi que des métastases cérébrales, dont la plupart provenaient de cancers du poumon et du sein. Cette recherche a été rendue possible grâce à la collaboration de deux médecins-chercheurs : le professeur Shlomit Yust-Katz, chef de l’Unité de Neuro-oncologie du Centre Médical Rabin (hôpitaux Beilinson et Hasharon), et le Dr Ayelet Shai, directrice de l’Unité d’Oncologie Mammaire du Campus de Soins de Santé Rambam.

Les chercheurs ont analysé 322 échantillons de glioblastomes et de métastases cérébrales, identifiant des bactéries à la fois à l’intérieur des cellules cancéreuses et dans les cellules immunitaires voisines. La comparaison des populations bactériennes a révélé que les métastases abritent une plus grande richesse bactérienne que les glioblastomes, c’est-à-dire à la fois un nombre plus élevé de bactéries et une plus grande diversité d’espèces. « Nous avons non seulement découvert que différentes espèces bactériennes sont plus répandues dans les métastases que dans les glioblastomes, mais nous avons également identifié des familles bactériennes entières qui préfèrent un type de tumeur à l’autre », explique le professeur Straussman. « Cela confirme l’hypothèse selon laquelle des populations bactériennes fondamentalement différentes colonisent différents types de tumeurs cérébrales. »

(de gauche à droite) Le professeur Shlomit Yust-Katz, chef de l’Unité de Neuro-oncologie du Centre Médical Rabin (hôpitaux Beilinson et Hasharon), et le docteur Ayelet Shai, directrice de l’Unité d’Oncologie Mammaire du campus médical Rambam (photo de Ronit Valfer)

Compte tenu de la réputation de barrière infranchissable de la barrière hémato-encéphalique, les chercheurs se sont demandé si certaines des bactéries présentes dans les métastases cérébrales avaient pu migrer depuis les tumeurs primaires jusqu’au cerveau à l’intérieur des cellules cancéreuses. « Environ 36 % des espèces bactériennes que nous avons trouvées dans les métastases cérébrales de cancers du sein et environ 48 % de celles présentes dans les métastases cérébrales de cancers du poumon avaient également été détectées dans les tumeurs primaires correspondantes », explique le professeur Straussman. « Nous savons que l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être compromise par le cancer, ce qui peut permettre à certaines bactéries de pénétrer dans les cellules tumorales. Une autre possibilité est que les bactéries déjà présentes dans les cellules tumorales primaires se déplacent à l’intérieur de celles-ci lorsqu’elles métastasent vers le cerveau. »

Les chercheurs ont également découvert que les espèces bactériennes couramment présentes dans les métastases cérébrales possèdent des caractéristiques métaboliques susceptibles de favoriser la migration cellulaire, l’invasion tissulaire et le développement tumoral. « Ces résultats soulèvent la possibilité que les bactéries jouent un rôle actif dans la progression du cancer et dans l’infiltration des métastases dans le cerveau », explique le professeur Straussman. « Nous avons également trouvé des preuves d’une possible symbiose entre les bactéries et les tumeurs dans les glioblastomes, qui contenaient davantage de bactéries spécialisées dans la production de phosphore, une caractéristique qui pourrait être bénéfique pour ces tumeurs, qui souffrent souvent d’une carence en phosphore. »

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Tissus tumoral glioblastome prélevé sur un patient et immédiatement incubé dans une solution contenant un acide aminé consommé uniquement par les bactéries. À gauche, les cellules cancéreuses dont les noyaux sont marqués en orange ont absorbé l’acide aminé marqué en bleu, ce qui prouve la présence de bactéries vivantes et actives dans la tumeur. À droite, après un traitement antibiotique, l’absorption d’acides aminés a cessé.

Une autre découverte surprenante a été que la composition bactérienne des métastases cérébrales est corrélée à leur emplacement dans le cerveau. Les tumeurs situées dans la région postérieure présentaient une plus grande richesse bactérienne, tandis que plus elles étaient proches de la région antérieure, moins il y avait de bactéries et moins il y avait d’espèces présentes. « Nous supposons que les conditions variables dans différentes parties du cerveau, telles que les différences d’irrigation sanguine ou de composition métabolique des tissus environnants, peuvent être à l’origine de ce phénomène », explique le professeur Straussman.

Malgré les progrès réalisés en oncologie, les protocoles de traitement du glioblastome n’ont pratiquement pas évolué au cours des dernières décennies. Ils reposent sur la chirurgie, la radiothérapie et le médicament de chimiothérapie témozolomide. Dans la dernière partie de l’étude, les chercheurs ont cherché à déterminer si les bactéries pouvaient influer sur l’efficacité du traitement. Ils ont cultivé 30 espèces bactériennes présentes dans les tumeurs glioblastiques, préparé des extraits contenant des substances sécrétées par ces bactéries et ajouté ces extraits à des lignées cellulaires de tumeurs cérébrales humaines. Lorsque les chercheurs ont ensuite traité ces lignées cellulaires avec du témozolomide, ils ont découvert que différentes sécrétions bactériennes pouvaient renforcer ou entraver l’efficacité du médicament. Les sécrétions produites par des bactéries du genre Bacillus, par exemple, rendaient les cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie.

De plus, les chercheurs ont découvert que la survie des patients atteints de métastases cérébrales était influencée par les populations bactériennes présentes dans leurs tumeurs. Les patients qui ont survécu moins d’un an avaient des tumeurs  contenant des communautés bactériennes plus riches que ceux qui ont vécu plus de deux ans. Et les bactéries du genre Paracoccus, par exemple, étaient beaucoup plus fréquentes chez les patients qui ont survécu moins d’un an.

Une bactérie (forme allongée au centre) à l’intérieur d’une cellule tumorale de glioblastome, vue au microscope électronique. Les points noirs à l’intérieur de la bactérie sont des anticorps modifiés transportant des particules d’or qui se lient spécifiquement à un composant présent uniquement dans l’enveloppe des  bactéries et non dans les cellules humaines.

« Jusqu’à récemment, nous considérions le cerveau comme un environnement stérile », souligne le professeur Straussman. « La découverte de la présence de diverses populations bactériennes dans les tumeurs cérébrales – et le rôle que ces bactéries pourraient jouer dans le cancer – nous oblige à revoir nos hypothèses et à étudier plus en profondeur les effets des bactéries sur les processus pathologiques dans le cerveau. À l’avenir, nous devrons déterminer si des bactéries existent également dans le cerveau sain et cartographier les bactéries qui colonisent les cellules de chaque organe, qu’il soit sain ou malade. Les découvertes concernant certaines espèces bactériennes impliquées dans la résistance aux traitements et la survie des patients nous donnent l’espoir de pouvoir un jour mettre au point de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. »

« Le glioblastome est une tumeur cérébrale maligne très agressive, et même après des traitements tels que la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et la thérapie biologique, l’espérance de vie reste très limitée », explique le professeur Yust-Katz, du Centre Médical Rabin. « La découverte de bactéries dans les tumeurs ouvre la voie à de futures études sur le rôle de ces bactéries dans la maladie, dans l’espoir de trouver de nouveaux moyens d’aider les patients. »

Le Dr Shai, du Rambam Health Care Campus, ajoute : « Ces dernières années, de plus en plus de patients ont été diagnostiqués avec des métastases cérébrales, qui sont particulièrement difficiles à traiter. La difficulté tient à la fois à la localisation des métastases, qui peuvent altérer les fonctions cognitives et physiques, et à leur composition biologique, qui les rend souvent résistantes aux traitements existants. Cette étude a révélé que les tumeurs cérébrales contiennent diverses communautés bactériennes qui peuvent influencer les réponses immunitaires et l’inflammation dans le microenvironnement tumoral. Ces résultats nous rapprochent d’un diagnostic et d’un traitement plus efficaces. »

La Science en Chiffres

Moins de 5 % des personnes chez qui un glioblastome a été diagnostiqué survivent 5 ans ou plus.