09 Déc Les cellules nerveuses apprennent à se développer
Des scientifiques de l’Institut Weizmann ont découvert des centaines de molécules qui favorisent la régénération nerveuse chez la souris et pourraient même stimuler la croissance des neurones cérébraux.
Contrairement au cerveau et à la moelle épinière, les cellules nerveuses périphériques, dont les longues extensions atteignent la peau et les organes internes, sont capables de se régénérer après une lésion. C’est pourquoi les lésions du système nerveux central sont considérées comme irréversibles, tandis que les lésions des nerfs périphériques peuvent, dans certains cas, guérir, même si cela prend des mois ou des années. Malgré des décennies de recherche, les mécanismes à l’origine de la régénération des nerfs périphériques ne sont encore que partiellement compris. Dans une nouvelle étude publiée dans Cell, des chercheurs du laboratoire du professeur Michael (Mike) Fainzilber à l’Institut Weizmann des sciences ont découvert qu’une famille de centaines de molécules d’ARN sans fonction physiologique connue est essentielle à la régénération nerveuse. Fait remarquable, l’étude a montré que ces molécules peuvent stimuler la croissance non seulement dans le système nerveux périphérique des souris, mais aussi dans leur système nerveux central. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour diverses lésions nerveuses et maladies neurodégénératives.
(l-r) Prof. Mike Fainzilber et Dr Eitan Erez Zahavi
Pour qu’un nerf périphérique se régénère, il doit maintenir la communication entre le corps cellulaire du neurone et son long prolongement, l’axone, qui peut atteindre plus d’un mètre de long chez l’être humain. Au cours d’une série d’études menées au cours des deux dernières décennies, le laboratoire du Prof. Fainzilber a mis en évidence des éléments clés de cette communication : des protéines qui agissent comme des coursiers postaux, transmettant depuis le corps cellulaire jusqu’aux extrémités de l’axone des instructions pour la production de facteurs de croissance et d’autres protéines. Ces coursiers moléculaires aident également à évaluer la distance entre le corps cellulaire et l’extrémité de l’axone, permettant ainsi au neurone de moduler sa croissance en conséquence. Une question centrale restait toutefois en suspens : qu’est-ce qui déclenche la croissance régénérative après une lésion, et pourquoi cela ne se produit-il pas dans les cellules du système nerveux central ?
Dans la nouvelle étude, le Dr Indrek Koppel, du laboratoire du Prof. Fainzilber, en collaboration avec le Dr Riki Kawaguchi de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA), a examiné un type spécifique d’expression génétique dans les nerfs périphériques de souris après une lésion. Les chercheurs ont été surpris de constater qu’un jour après la lésion, les neurones augmentaient l’expression de toute une famille de séquences génétiques courtes appelées B2-SINEs, dont le rôle était jusqu’alors inconnu. Ces séquences ne codent pour aucune protéine et, comme elles sont connues pour « sauter » dans le génome, c’est-à-dire qu’elles peuvent apparaître au mauvais endroit ou au mauvais moment, elles ont mauvaise réputation. Mais les chercheurs ont découvert qu’après une lésion, les neurones commençaient à exprimer de nombreux transcrits d’ARN B2-SINE, parallèlement à d’autres processus préparant la cellule à la régénération et à la réparation.
En haut : la surexpression des gènes de la famille B2-SINE dans les neurones ganglionnaires rétiniens a entraîné une croissance accélérée après une lésion. En bas : cellules ganglionnaires après une lésion sans surexpression de B2-SINE.
Cependant, B2-SINE est une famille énorme, comprenant quelque 150 000 séquences dispersées dans tout le génome de la souris. L’analyse initiale n’a pas permis de déterminer lesquelles étaient responsables de la promotion de la croissance. Le Dr Eitan Erez Zahavi, également du laboratoire du Prof. Fainzilber, qui a dirigé la nouvelle étude aux côtés du Dr. Koppel, a utilisé des outils bioinformatiques pour identifier 453 séquences B2-SINE qui sont fortement exprimées après une lésion et favorisent la croissance nerveuse. En collaboration avec des équipes de recherche internationales, les scientifiques ont montré que cette surexpression après une lésion est propre aux cellules nerveuses périphériques et ne se produit pas dans le système nerveux central.
La périphérie montre la voie, le centre suit
Les chercheurs ont ensuite vérifié si les B2-SINE provenant des cellules nerveuses périphériques pouvaient également stimuler la croissance neuronale dans le système nerveux central. Ils ont induit une surexpression de molécules d’ARN de type B2-SINE dans les neurones rétiniens de souris et ont observé une régénération plus rapide après une lésion. Une expérience similaire menée dans le cortex moteur de la souris – la région du cerveau qui contrôle les mouvements musculaires via de longs axones projetés vers la moelle épinière – a montré que les neurones exprimant des niveaux élevés de B2-SINE se régénéraient également plus rapidement que les neurones témoins.
(de gauche à droite) Dr Christin A. Albus et Dr Indrek Koppel
« Il n’existe toujours pas de traitement efficace pour accélérer la croissance et la régénération des cellules nerveuses », note le Prof. Fainzilber. « Bien que l’accélération de la croissance observée dans notre étude ne soit pas encore suffisante pour traiter la paralysie clinique, elle est sans aucun doute significative. Bien sûr, le chemin entre la recherche fondamentale et l’application clinique est long, et nous devons nous assurer que l’amélioration des mécanismes de croissance n’augmente pas, par exemple, le risque de cancer. »
Une dernière énigme subsistait : comment les molécules d’ARN B2-SINE favorisent-elles réellement la régénération ? Avec l’aide du groupe du professeur Alma L. Burlingame de l’université de Californie à San Francisco, les chercheurs ont découvert que ces ARN favorisent une liaison physique entre les « messagers » moléculaires qui transportent les instructions pour la production de protéines associées à la croissance et les ribosomes qui lisent ces instructions et les exécutent. Cela signifie que la production des facteurs critiques a lieu plus près du corps cellulaire que de l’extrémité de l’axone. Les chercheurs pensent que cela signale au neurone qu’il est « trop petit », déclenchant une réponse de croissance.
À gauche : dans les neurones du cortex moteur de souris, la surexpression des gènes de la famille B2-SINE a entraîné une accélération de la régénération cellulaire après une lésion. À droite : lésion dans les mêmes cellules sans surexpression de B2-SINE.
« Il existe plus d’un million de séquences appelées éléments Alu dans le génome humain, l’équivalent humain des B2-SINE chez la souris », explique le Prof. Fainzilber. « On savait déjà que ces molécules se liaient aux ribosomes et aux messagers, mais on ignorait pourquoi. Nous essayons maintenant de déterminer si les éléments Alu ou d’autres éléments d’ARN non codants jouent un rôle dans la régénération nerveuse chez l’humain. »
« La guérison des lésions nerveuses périphériques ou des maladies systémiques comme le diabète qui affectent ces nerfs peut être très lente », ajoute-t-il. « C’est pourquoi nous testons actuellement un traitement qui pourrait accélérer la régénération en imitant l’activité des B2-SINE. Ce traitement utilise de petites molécules qui relient les messagers aux ribosomes tout en les maintenant à proximité du corps de la cellule nerveuse, ce qui favorise une croissance plus rapide. Nous menons ces recherches en collaboration avec l’unité Bina de Weizmann, spécialisée dans la recherche précoce à potentiel applicatif. »
Au-delà de la promotion de la régénération des nerfs périphériques, cette nouvelle étude laisse entrevoir une perspective encore plus large : la régénération du système nerveux central. « Nous travaillons actuellement avec l’UCLA sur une étude montrant que le mécanisme que nous avons découvert joue un rôle dans la récupération après un accident vasculaire cérébral chez des modèles murins », explique le Prof. Fainzilber. « De plus, nous collaborons avec l’université de Tel Aviv, l’Université Hébraïque et le Centre Médical Sheba pour étudier son rôle possible dans la SLA, une maladie neurodégénérative progressive. Les maladies neurodégénératives touchent des millions de personnes dans le monde. Bien que le chemin soit encore long, j’espère sincèrement qu’un jour nous pourrons exploiter notre nouveau mécanisme de régénération pour les traiter. »
La Science en chiffres
Après une lésion, l’axone d’une cellule nerveuse périphérique se régénère à un rythme d’environ 1 millimètre par jour.
