03 Juil Amener le cancer à se démasquer
Des chercheurs du laboratoire du professeur Yardena Samuels ont manipulé des cellules cancéreuses pour qu’elles se rendent visibles au système immunitaire, créant ainsi une nouvelle approche qui donne de l’espoir aux patients atteints d’une maladie jusqu’alors incurable.
Lorsque votre compte de média social commence à cracher des mises à jour de statut absurdes ou menaçantes, on peut supposer qu’il a été piraté et qu’il doit être fermé. Les cellules de notre corps mettent également à jour leur « statut » en présentant à leur environnement de petites protéines qui sont constamment produites à l’intérieur de la cellule. Notre système immunitaire surveille ces statuts et détruit les cellules qui produisent des protéines inhabituelles. Un exemple classique est celui d’une cellule infectée par un virus qui présente à sa surface des parties des protéines virales, ce qui permet au système immunitaire de les reconnaître et de détruire la cellule et donc empêche les cellules infectées de produire de nouveaux virus. En revanche, les cellules cancéreuses échappent souvent à la détection en présentant très peu de protéines suspectes que le système immunitaire peut identifier et cibler. Une nouvelle approche du traitement du cancer, mise au point par des chercheurs du laboratoire du professeur Yardena Samuels à l’Institut Weizmann des Sciences, augmente le nombre de cibles du système immunitaire en perturbant la production de protéines dans les cellules cancéreuses. Dans une nouvelle étude publiée dans Cancer Cell, les chercheurs montrent que cette perturbation oblige les cellules cancéreuses à s’exposer en produisant des dizaines de protéines suspectes, ce qui entraîne une réponse immunitaire puissante capable de détruire les cellules cancéreuses humaines et de ralentir le développement de tumeurs agressives chez des modèles de souris.
(g_d) standing: Chen Weller and Dr. Osnat Bartok; seated: Prof. Yardena Samuels and Dr. Dmitry Malko
L’immunothérapie, la nouvelle génération de traitements contre le cancer, fait appel au système immunitaire du patient pour combattre les tumeurs. Bien que l’immunothérapie ait révolutionné le traitement du cancer, elle ne peut actuellement aider qu’une minorité de patients. Pour déclencher une réponse immunitaire efficace, les cellules T tueuses – les cellules immunitaires chargées d’identifier les cellules suspectes – doivent d’abord être capables d’identifier la cellule cancéreuse comme une entité étrangère qui doit être éradiquée. Cela peut se produire à la suite de mutations dans le message génétique responsable de la synthèse des protéines qui conduisent à la présentation de protéines étranges. Cependant, de nombreux types de cancer présentent peu de mutations, ce qui laisse au système immunitaire très peu de cibles efficaces pour identifier et éradiquer les cellules cancéreuses.
Les protéines perturbées ne résultent pas toujours d’une erreur dans le message de l’ADN, c’est-à-dire d’une mutation », explique le professeur Samuels. « Elles peuvent également résulter d’un défaut dans le processus de production lui-même, connu sous le nom de traduction. Dans notre nouvelle étude, nous avons décidé d’examiner si nous pouvions augmenter le nombre de cibles pour l’identification et la destruction des cellules cancéreuses en interférant intentionnellement avec le processus de traduction ».
Au cours du processus de traduction, le ribosome, l’usine de synthèse des protéines de la cellule, lit le message génétique et compose une protéine à partir de ses éléments constitutifs, les acides aminés. Le message lui-même est une longue séquence de bases d’ARN qui fonctionnent comme des « lettres », toutes les trois lettres représentant un « mot » indiquant l’acide aminé à ajouter à la séquence protéique. Comme il s’agit d’un processus aussi sensible et vital, de nombreuses enzymes sont impliquées pour veiller à ce que le ribosome lise la recette génétique avec précision, sans omettre aucune lettre. Pour perturber le processus de traduction dans les cellules de mélanome humain, l’équipe de recherche – dirigée par Chen Weller et le Dr Osnat Bartok du laboratoire du Prof. Samuels et le Dr Christopher S. McGinnis de l’université de Stanford – a eu recours au génie génétique pour supprimer l’une de ces enzymes. En raison de cette suppression, le ribosome a mal lu les instructions génétiques, a mal divisé les mots et a produit des protéines contenant des acides aminés erronés. Dans leur étude, les chercheurs ont identifié 34 protéines courtes, synthétisées uniquement dans les cellules cancéreuses, qui avaient été perturbées, et ont montré que certaines d’entre elles pourraient constituer de nouvelles cibles efficaces pour déclencher une réponse immunitaire contre le cancer.
Lorsque le processus de traduction dans les cellules tumorales a été perturbé (à gauche), beaucoup plus de cellules T tueuses (en rouge) ont pénétré dans l’environnement tumoral, par rapport à la même croissance dans laquelle le processus de traduction était intact (à droite). Les autres types de cellules immunitaires sont en bleu
L’étape suivante de l’étude consistait à examiner, dans un modèle de souris, si la perturbation du processus de traduction dans les tumeurs mélanomateuses pouvait les amener à déclencher une réponse immunitaire efficace. Lorsque les chercheurs ont perturbé la traduction et forcé les cellules cancéreuses à synthétiser des protéines aberrantes, la population de cellules T tueuses activées pour attaquer la tumeur et pénétrer dans son environnement a augmenté de manière significative. Cependant, lorsque les cellules T tueuses ont atteint la tumeur cancéreuse, elles étaient « épuisées » et n’étaient plus en mesure d’éradiquer le cancer – un problème bien connu dans le domaine de l’immuno-oncologie.
Certains des principaux traitements d’immunothérapie actuels ont été conçus spécifiquement pour résoudre ce problème en bloquant les signaux immunosuppresseurs que le cancer envoie aux cellules T. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que s’ils pouvaient combiner les traitements existants avec la nouvelle approche qu’ils avaient développée, le système immunitaire serait en mesure de combattre les tumeurs plus efficacement. « Un type d’immunothérapie existant qui n’était pas du tout efficace contre le type de mélanome que nous avons testé est soudain devenu très efficace lorsqu’il a été testé sur des modèles de souris après que le processus de traduction dans les cellules cancéreuses des souris a été perturbé », explique le Prof. Samuels. « Ce traitement combiné a permis d’éradiquer ou de réduire considérablement la tumeur chez environ 40 % des souris.
Une nouvelle norme pour prédire le succès de l’immunothérapie
Ces résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements contre le cancer à l’avenir, mais ils pourraient aussi avoir un impact plus immédiat. Actuellement, les oncologues ont tendance à prescrire une immunothérapie aux patients dont le cancer présente de nombreuses mutations. Cependant, certains patients ne sont pas candidats à l’immunothérapie parce que leur cancer présente un petit nombre de mutations, mais il est possible que leurs tumeurs présentent de faibles niveaux de l’enzyme qui assure une traduction précise. Dans leur étude, les chercheurs ont montré que ces faibles niveaux peuvent prédire avec précision le succès probable de l’immunothérapie. « La découverte d’une nouvelle mesure prédictive de l’efficacité de l’immunothérapie permettra aux médecins de proposer le traitement à des patients qui, jusqu’à présent, n’étaient pas candidats », explique le Prof. Samuels
Outre les avancées cliniques, l’étude offre également une approche totalement nouvelle du traitement du cancer. « Il s’agit d’une preuve de faisabilité, qui montre que la perturbation délibérée du mécanisme de traduction renforce la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses », explique le Prof. Samuels. « Il existe plus de 600 facteurs différents impliqués dans le processus de traduction des protéines, et ils pourraient constituer de futures cibles pour le développement de traitements. En collaboration avec l’université de Stanford, nous utilisons déjà des outils d’intelligence artificielle pour rechercher des cibles supplémentaires à perturber dans le processus de traduction des cellules cancéreuses. En outre, comme le processus de traduction est le même dans différents types de cellules, tout traitement qui réussit à perturber ce processus dans un type de cellule cancéreuse pourrait être efficace contre de nombreux autres types de cancer. Nous étudions déjà la possibilité de perturber le processus de traduction dans les cancers du sein et du pancréas, ainsi que dans le cancer colorectal ».
La Science en Chiffres
Moins de 57 % des patients atteints de cancer sont candidats aux traitements d’immunothérapie existants, qui ne fonctionnent que chez environ 20 % de tous les patients atteints de cancer..
