12 Sep La recherche sur les plantes atteint un nouveau sommet

Les scientifiques de Weizmann ont révélé la production étape par étape de cannabinoïdes dans une plante sud-africaine, ce qui laisse entrevoir de nouveaux moyens de les fabriquer à des fins médicales.

Une plante sud-africaine appelée « parapluie laineux » n’a aucun lien avec le cannabis, mais elle produit une multitude de composés actifs du cannabis – les cannabinoïdes – dont certains pourraient avoir de nouvelles utilisations médicales. Dans une étude publiée dans Nature Plants, des chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences ont identifié plus de 40 cannabinoïdes dans le parapluie laineux et ont révélé la série d’étapes biochimiques suivies par la plante lorsqu’elle fabrique ces composés. Les chercheurs ont également montré comment ces étapes peuvent être reproduites en laboratoire pour synthétiser ou même concevoir de nouveaux cannabinoïdes.

(l-r): Dr. Tali Scherf, Dr. Jelena Cveticanin, Dr. Adam Jozwiak, Dr. Shirley (Paula) Berman, Prof. Asaph Aharoni, Dr. Luis Alejandro de Haro, Zoe Pinkas-Pazi, Dr. Sagit Meir, Rotem Livne and Dr. Yonghui Dong. Il pleut des cannabinoïdes

La plante de cannabis bien connue produit plus de 100 cannabinoïdes différents et reste leur producteur emblématique. Mais le « parapluie laineux », une plante vivace à croissance rapide, occupe une place respectable en deuxième position. « Nous avons trouvé une nouvelle source importante de cannabinoïdes et développé des outils pour leur production durable, ce qui peut aider à explorer leur énorme potentiel thérapeutique », explique le Dr Shirley (Paula) Berman, qui a dirigé l’étude dans le laboratoire du professeur Asaph Aharoni du Département des Sciences Végétales et Environnementales de l’Institut Weizmann.
Les cannabinoïdes sont déjà largement utilisés pour soulager la douleur, les nausées, l’anxiété et les crises d’épilepsie, et la liste de leurs utilisations possibles s’allonge rapidement. Les récepteurs moléculaires qui répondent à ces composés sont courants chez l’homme, non seulement dans le cerveau mais aussi dans tout le corps, ce qui laisse penser que les cannabinoïdes qui se lient à eux pourraient être utilisés pour traiter tous les types de maladies, du cancer aux maladies neurodégénératives.
C’est précisément parce que les cannabinoïdes sont prometteurs pour la médecine que le laboratoire du Prof. Aharoni a lancé une étude sur le parapluie laineux, ou Helichrysum umbraculigerum, qui doit son nom commun à ses fleurs veloutées, jaune moutarde, en forme de parapluie. Elle appartient à une famille de plantes totalement différente de celle du cannabis ; ses proches parents sont le tournesol, la marguerite et la laitue. Mais on sait depuis longtemps que le parapluie laineux est brûlé lors de rituels folkloriques pour dégager des fumées enivrantes, ce qui laisse supposer qu’il pourrait contenir des substances chimiques affectant le cerveau. En fait, des scientifiques allemands qui ont étudié la plante il y a plus de 40 ans ont trouvé des preuves qu’elle contient des cannabinoïdes, mais des études plus récentes n’ont pas réussi à reproduire leurs résultats.

Le parapluie laineux, un parent du tournesol et de la laitue, fleurit dans une serre de l’Institut Weizmann. Photo du Dr. Sagit Meir

Aujourd’hui, le Dr. Berman et ses collègues ont confirmé ce premier rapport à l’aide d’une batterie de technologies de pointe. Ils ont séquencé l’intégralité du génome du parapluie laineux et ont utilisé des techniques de chimie analytique avancées, notamment la spectroscopie de masse à haute résolution, pour identifier les types de cannabinoïdes qu’elle contient. Grâce à la résonance magnétique nucléaire, les chercheurs ont révélé la structure précise de plus d’une douzaine de ces cannabinoïdes et d’autres métabolites apparentés. Ils ont retracé l’ensemble de la voie biochimique impliquée dans la production des cannabinoïdes et ont déterminé à quel endroit de la plante ils sont fabriqués.

Il s’avère que le parapluie laineux fabrique des cannabinoïdes principalement dans ses feuilles, ce qui lui confère peut-être un avantage économique par rapport au cannabis, qui produit ces composés dans les grappes de fleurs, ou inflorescences, qui ont une durée de vie plus courte et sont plus difficiles à récolter. Malgré cette différence, les scientifiques de Weizmann ont trouvé de nombreux points communs entre le parapluie laineux et le cannabis. En particulier, les enzymes utilisées à chaque étape de leur processus de production de cannabinoïdes appartiennent aux mêmes familles, tout au long de la première moitié de la voie biochimique.
Six des cannabinoïdes trouvés dans le parapluie laineux sont identiques à ceux du cannabis. Ces six cannabinoïdes ne comprennent pas les deux plus connus, le THC et le CBD, mais ils comprennent le cannabigérol, ou CBG, une étoile montante de la recherche sur les cannabinoïdes : Il a des applications thérapeutiques potentielles mais n’a pas d’effets sur l’humeur. La forme acide du CBG, qui apparaît en concentration relativement élevée dans la plante, sert de précurseur à la production de tous les cannabinoïdes classiques, ce qui conforte l’idée que le parapluie laineux pourrait devenir une source précieuse de cannabinoïdes d’origine végétale.

On a découvert que les cannabinoïdes sont produits dans le parapluie laineux à l’intérieur de minuscules structures appelées trichomes, qui ont la forme de ballons sur une tige, observés ici au cryo-microscope électronique à balayage.

On ne sait pas à quoi servent les cannabinoïdes dans les plantes, mais ils constituent probablement des défenses contre les animaux ou les dangers environnementaux. « Le fait qu’au cours de l’évolution, deux plantes génétiquement non apparentées aient développé indépendamment la capacité de produire des cannabinoïdes suggère que ces composés remplissent d’importantes fonctions écologiques », explique le Prof. Aharoni. « D’autres recherches sont nécessaires pour déterminer quelles sont ces fonctions.
L’équipe du Prof. Aharoni a déjà poussé plus loin ses dernières connaissances sur la génétique des cannabinoïdes, en les utilisant pour générer les enzymes de fabrication de cannabinoïdes récemment découvertes dans les plants de tabac. Les chercheurs ont également réussi à utiliser ces enzymes pour créer des cannabinoïdes achevés dans la levure, ce qui laisse entrevoir une nouvelle méthode de fabrication des composés pour la recherche et l’industrie biotechnologique.

La forme acide de la CBG (orange, jaune, vert clair, bleu) est détectée par une méthode d’imagerie avancée – imagerie par spectrométrie de masse à désorption laser assistée par matrice/ (MALDI-MSI) – dans une feuille de parapluie laineux (dans la zone située entre les lignes pointillées), mais pas dans la partie de la feuille (délimitée par une ligne verte) dont la couche supérieure contenant les trichomes a été arrachée.

À l’avenir, les résultats de l’étude pourraient même conduire à l’élaboration de cannabinoïdes qui n’existent pas dans la nature. Ceux-ci pourraient être conçus pour mieux se lier aux formes humaines des récepteurs cannabinoïdes, par exemple, ou pour obtenir des avantages thérapeutiques spécifiques.
Les cannabinoïdes naturellement présents dans le parapluie laineux pourraient également ouvrir de nouvelles perspectives. La prochaine étape passionnante consistera à déterminer les propriétés de plus de 30 nouveaux cannabinoïdes que nous avons découverts, puis à voir quelles utilisations thérapeutiques ils pourraient avoir », explique M. Berman.
La version chimique de la CBG qui sert de précurseur à tous les cannabinoïdes – et qui est parfois même appelée « mère de tous les cannabinoïdes » – est présente en grandes quantités dans le parapluie laineux, atteignant jusqu’à 4,3 % du poids sec des feuilles de cette plante.

Le Prof. Asaph Aharoni dirige le Harry and Jeanette Weinberg Center for Plant Molecular Genetics Research, le Vera and John Schwartz Family Center for Metabolic Biology, le Melvyn A. Dobrin Center for Nutrition and Plant Research et le Charles W. & Tillie K. Lubin Center for Plant Biotechnology. Ses recherches sont soutenues par le Laura Gurwin Flug Family Fund et le Wolfson Family Charitable Trust & Wolfson Foundation. Le professeur Aharoni est titulaire de la chaire professorale Peter J. Cohn.